吴蔚波 梁若笳

引起自然流产的原因复杂，主要有胚胎因素、父亲因素、母体因素、和环境因素等［1］。据研究发现［2］，在妊娠早期流产标本中检测到的问题以染色体异常最多，占55.1%。另有研究发现［3-4］，自然流产系由于凝血异常，导致胎盘绒毛血管阻塞缺血坏死。在正常生理条件下，纤溶、凝血、抗凝是一个相互支持、相互制约、保持动态平衡的系统。一些因素一旦打破平衡，使凝血功能异常增高而机体内处于高凝状态，继而引起微血栓形成风险增加和继发性纤溶亢进，形成血栓前状态（PTS）［5］。正常妊娠过程中，机体为了保护妇女在分娩和流产时出血过多而处于低级别的高凝状态，表现为促凝因子水平升高，抗凝及纤溶系统受抑制［6］，孕妇随着孕周的增加，D-二聚体生理性升高，然而，由于这样的生理变化，孕妇形成血栓的风险增加。在病理情况下，PTS的形成包括遗传因素和获得性因素，获得性PTS主要由于引起血液处于长期高凝状态的条件和疾病组成。PTS在一般人群中的普遍患病率为3%～8%，在一项对反复自然流产妇女的研究中，排除其他因素，PTS的患病率达53.3%［7］。D-二聚体对于血栓性疾病的预测和诊断有意义［8-9］，且在孕早期预测子痫前期有诊断价值［10］。多项研究表明［3，11］，孕产期对D-二聚体进行监测，对于预防自然流产的发生，预测妊娠严重并发症具有重要意义。本文根据近年来国内外关于D-二聚体在诊断血栓前状态相关自然流产及D-二聚体增高后的有效西医治疗、中医治疗等方面的临床研究进展进行综述。

1 血栓前状态相关自然流产D-二聚体水平变化

1.1 先兆流产 先兆流产作为早孕期妇科常见疾病，典型临床表现是先有少量阴道出血，随之出现阵发性下腹痛或伴腰酸、腰痛，但妇科检查宫颈口未开，无妊娠物排出，子宫大小与停经周数相符［12］，若诸症状加重，出现阴道流液，有妊娠组织排出，则发展为难免流产。D-二聚体测定现已成为临床辅助诊断先兆流产的重要指标之一。谷美玉等［13］研究发现，以157例正常妊娠组为对照，184例患者的先兆流产组血浆D-二聚体水平明显升高，且难免流产组血浆D-二聚体水平高于保胎成功组，差异有统计学意义（P＜0.05）；血浆D-二聚体单独判断先兆流产预后的准确率为81.52%，联合子宫动脉搏动指数（PI值）、阻力指数（RI值）判定先兆流产预后的准确率为95.11%。提示监测血浆D-二聚体对于先兆流产早期诊断、人工干预、改善妊娠结局有重要意义。在张丽萍等［14］研究中，选取842例早期流产孕妇，根据类型分为先兆流产组（251例）、难免流产组（87例）、不完全流产组（80例）、稽留流产组（424例）与正常妊娠组（70例）的孕早期女性对照，结果发现，先兆流产组AUC最高，为0.714，难免流产组的灵敏度最高，为 59.8%。将4个流产组合并后做ROC曲线，D-二聚体的AUC为0.677，当D-二聚体截断值为0. 325 mg/L 时，灵敏度、特异度分别为 51.0%、80.0%。提示血浆D-二聚体诊断先兆流产的特异性及灵敏性较好。诸多临床研究证实D-二聚体升高对于诊断和预测先兆流产有重要价值，但对其进行人为干预的截断值的确定仍未形成统一共识，林涛等［15］认为血浆D-二聚体的临界值是0.65 mg/L，AUC是0.89，阳性预测值90.24%，阴性预测值为72.67%。而其他研究认为，D-二聚体水平在妊娠期间动态升高，在妊娠期1～3月、4～6月、7～9月参考水平的上限分别为286 ng DDU/mL，457 ng DDU/mL，和644 ng DDU/mL［16］。但在现阶段，对于先兆流产发展为难免流产的D-二聚体临界值的确定仍存在较大争议，需要大样本、多中心研究，为D-二聚体建立新的阈值。

1.2 复发性流产（RSA） RSA是指与同一伴侣连续发生≥2次于20孕周前妊娠物或胎儿丢失（体重＜500 g）［17］。RSA是严重的妊娠期并发症，其发生率在育龄期妇女中为1%～5%。但RSA患者再次妊娠后自然流产的发生率可达70%～80%。目前已知导致RSA的致病因素包括夫妻双方染色体异常、自身免疫性疾病、存在血栓前状态等，但仍有50%的RSA患者未能发现致病因素，这部分被称为原因不明的复发性流产（URSA）。RSA患者高凝状态和继发纤溶程度高于正常孕妇，血栓形成风险更高，D-二聚体水平显著升高。D-二聚体、抗凝血酶III（AT-III）和蛋白C（PC）作为监测血栓前状态的重要指标，对临床指导用药，提高胚胎存活率有重要临床意义。吴剑锋等［18］研究发现，RSA患者与正常早孕组的D-二聚体、AT-III和PC结果差异均有统计学意义（P＜0.01）。仝静等［19］研究发现，血浆D-二聚体水平异常升高在反复自然流产患者中更为常见；且复发性流产患者的凝血功能与流产次数存在相关性［20］，吴剑锋等［18］研究显示，随着流产次数增多，D-二聚体水平升高。在杨晓玲等［21］研究中，2～3次流产组、4次流产组、≥5次流产组的D-二聚体＞1.0 mg/L的人数比例逐级升高，但3组患者间D-二聚体水平差异无统计学意义；但出现高凝状态的人数中，3组患者间差异有统计学意义（P＜0.01），表明患者随着流产次数增加发生血栓前状态的可能性增大，凝血功能趋于紊乱。对于不明原因的复发性流产（URSA），血浆D-二聚体水平同样发挥重要作用。通过临床试验，胡艳梅等［22］发现，孕早期正常妊娠组D-二聚体含量明显低于不明原因URSA组（P＜0.05）；不明原因URSA组D-二聚体含量与子宫动脉S/D比值呈正相关，正常妊娠组呈负相关。RSA和URSA患者D-二聚体水平较正常妊娠组升高，出现血栓前状态的人数增多，且与流产次数呈正相关，D-二聚体作为反映凝血异常重要指标，反复自然流产患者的PTS发生率达58.3%，故D-二聚体对于早期诊断发现RSA和URSA，尽早干预用药，改善妊娠结局具有重要意义，已经有研究指出，使用依诺肝素治疗可以提高有或无血栓形成倾向RSA患者的活产率，特别是有4次流产经历的妇女［7］。且D-二聚体联合子宫动脉超声、AT-III、和PC等指标共同诊断准确率将更高［18，23］，指导用药的意义更加明确。

1.3 稽留流产 稽留流产属于自然流产的特殊形式，是指胚胎或胎儿停止发育，但仍滞留在宫腔内尚未自然排出，其容易合并凝血功能障碍，具有更大的危害性。近年来稽留流产检出率比2002年前增高10倍以上［24］。国内外学者近年来研究指出，稽留流产患者血液中存在凝血纤溶的异常状态，并基于此给予低分子肝素、阿司匹林等抗凝治疗，然而治疗结局却大相径庭。2018年中国专家共识指出使用低分子肝素治疗能否改善妊娠结局目前尚无根据［25］。王念念等［26］研究发现，正常妊娠组与稽留流产组相比，两组D-二聚体及血小板（PLT）水平差异无统计学意义（P＞0.05），同时稽留组的血浆纤维蛋白（Fg）水平低于正常妊娠组，凝血酶原时间（PT）、AT-III、活化部分凝血活酶时间（APTT）高于正常妊娠组（P＜0.05），表明未出现明显的纤溶亢进现象，血液呈现出低凝状态。但张清华等［27］研究指出，稽留流产组纤维蛋白原和D-二聚体水平高于正常妊娠组（P＜0.05）；晚期稽留流产组患者纤维蛋白原和D-二聚体水平高于早期稽留流产组患者（P＜0.05）。张清华与王念念的研究结果截然相反，反映出现阶段D-二聚体预测诊断稽留流产以及是否使用抗凝治疗仍存在较大争议，其价值有待进一步大样本验证，现仍缺乏循证医学的有效认证。故在预防和治疗稽留流产过程中，需要严格把握抗凝治疗的适应证，避免滥用和超剂量使用抗凝药物，保护母体和子代的健康。

2 西医治疗用药

2.1 低分子肝素 凝血异常密切相关的自然流产，抗凝治疗公认为是行之有效治疗方法。低分子肝素（LMWH）是凝血异常妊娠首选的抗凝药物，但临床应用依然有争议［28］。多项研究表明［29-31］，低分子肝素对预防治疗D-二聚体升高有自然流产倾向，改善不良妊娠结局具有较好的疗效。张秀杰等［32］研究发现，采用低分子肝素抗凝干预的试验组较常规保胎组的D-二聚体、纤维蛋白原（FIB）水平降低，PT、APTT水平升高；且试验组足月率为75.00%高于对照组，早产率、流产率低于对照组（P＜0.05）；两组不良反应差异无统计学意义。结果表明联用低分子肝素治疗D-二聚体异常升高效果理想，有效改善凝血功能，且无不良反应增加，用药安全可靠。孙旸等［33］对LMWH治疗后反复自然流产患者的妊娠结局进行Meta分析，纳入1940例患者，结果发现与对照组相比，试验组D-二聚体水平、流产率、妊娠并发症发生率、胎儿生长发育异常及胎死宫内发生率均明显降低（P＜0.05），活产率升高（P＜0.05）。目前证据显示，与血栓前状态相关的反复自然流产使用低分子肝素治疗有效，且在临床应用广泛，但其使用的指征、剂量、时间等有待形成统一规范标准，现阶段临床医师更多的依据自身经验用药，且回访研究较少，对于大剂量使用LMWH的母亲及子代的长期健康观察缺乏，尚需进一步开展大样本、多中心、高治疗的研究予以验证。低分子肝素的抗凝治疗还有助于改善凝血异常相关的胎儿生长受限情况。李春英等［34］研究中，胎儿生长受限组患者接受LMWH治疗后AT-Ⅲ、PC水平，宫高、头围、腹围、双顶径、股骨长、体重增长高于常规组，D-二聚体、脐血流RI、PI、S/D水平低于常规组，新生儿早产率、剖宫产率低于常规组（均P＜0.05）。表明AT-Ⅲ、PC、D-二聚体可能参与胎儿生长受限的病理过程。总之，使用LMWH抗凝治疗可降低患者D-二聚体水平，提高AT-Ⅲ、PC活性，促进胎儿生长发育，改善脐血动力学和妊娠结局，提高活产率，用药过程中必须把握剂量、使用时间、控制使用指针，掌握好抗凝与出血间的平衡［35］。

2.2 阿司匹林 作为临床常用抗凝药物之一的阿司匹林，药理作用是通过抑制前列腺素、花生四烯酸等炎症介质释放，改善体内炎性物质的浸润反应，有助于抑制血栓的形成。ANA等［36］Mate分析认为，单纯应用阿司匹林治疗凝血异常的RSA效果不理想。临床试验证明，阿司匹林联合低分子肝素具有协同抗血栓改善血栓前状态的作用。李伏福等［37］研究中，观察组给予阿司匹林联合低分子肝素治疗，对照组给予阿司匹林治疗，观察组患者足月产率、活产率均高于对照组，观察组患者流产率低于对照组（P＜0.05）。两组患者胃肠道反应、肝功能异常、出血及凝血异常发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。张世娇等［38］临床试验结果示，观察组治疗后血小板计数、D-二聚体含量低于治疗前（P＜0.05），与前结论一致，表明阿司匹林与低分子肝素联合治疗效果更理想，安全性高，是可靠的治疗方法。

3 中医药治疗

中医无凝血异常自然流产的病名，但其临床症状类似于中医“滑胎”，且证型多属于“肾虚血瘀”证。《素问·奇病论篇》 曰：“胞络者，系于肾”。肾为先天之本，主生殖，胞脉系于肾，母体肾虚，胎元不健，胎动不安，甚则进展为屡孕屡堕。肾阳虚，肾气温煦鼓动无力，气血运行受阻，瘀血成形。肾之阴阳互根互用，肾气损伤，耗伤肾精，孕后肾精聚于胞宫养胎，血液运行受阻更甚。肾虚为本，血瘀为标，而肾愈亏血瘀更重，血瘀又导致肾愈虚。临床上，历代中医大家大多应用补肾祛瘀、健脾益气、固肾安胎等作为治疗原则。柴岩松［39］在补肾滋养化瘀的基础上对症用药，截断肾虚血瘀的循环是保胎成功的关键。其在创立的“妇人三论”中强调肾精之顾护，肝肾阴血之调养，不急于备孕，调理至蓄“水”待其满，去除“乱石杂草”，培育优良“种子”。付志红等［40］认为滑胎主要由于肾阳亏虚，失于温煦，寒凝成瘀，故治疗上以温肾养肝、补血活血、通补奇经为治法，自拟叶氏通补奇经丸联合阿司匹林肠溶片100 mg/d，对证属寒凝血瘀的RSA患者进行孕前治疗，用药后患者手足不温、腰膝酸乱等虚寒象大减，最终顺利生产。章勤等［41］以补肾培脾为安胎之常法，其认为补肾为固态之本，培脾为益血之源，本固血冲，冲任和调，则胎安，临床上应用何氏妇科验方“何氏安胎饮”，并酌情加减当归、川芎、赤芍等活血养血药，取“祛瘀不伤正”之意，患者服用1周后，血浆D-二聚体由740μg/L下调至480μg/L。刘昱磊等［42］研究中，予D-二聚体增高的先兆流产22 例患者口服补肾健脾活血化瘀中药治疗12个月，用药后治愈10例，有效8例，无效4例，总有效率81.8%。中医治疗高凝状态导致的血栓前状态的疗效可靠，副作用小，安全可靠，具有独特优势，在现代医学抗凝相关性治疗研究不完善，用药局限，尚无精细诊疗规范的情况下，中医药的治疗更易被患者接受。然而中医界对于这类型疾病尚没有形成统一公认的病名、病因病机、辨证分型，仍需要开展系统性、大样本、多中心的临床试验研究进一步探索。

4 小结与展望

妊娠妇女监测D-二聚体水平对于预测和治疗凝血异常自然流产具有重要意义。先兆流产中，D-二聚体水平变化特异性和敏感性高，单独诊断准确率＞80%，但其与难免流产的临界值的确定存在争议。D-二聚体对于及早诊断RSA，及早干预用药，改善妊娠结局意义重大，其联合子宫动脉超声、AT-III、PC等指标共同诊断准确率将更高。D-聚体用于诊断和预测稽留流产的价值现仍缺乏循证医学的有效认证。在预防和治疗稽留流产过程中，应严格把握抗凝治疗适应证。尽早人为干预治疗保胎，对于妊娠成功率的提高大有裨益。与凝血异常密切相关的自然流产，抗凝治疗公认为行之有效。LMWH是妊娠期首选的抗凝药物，其对于凝血异常相关的反复自然流产有明显疗效。单纯应用阿司匹林治疗效果不佳，阿司匹林联合低分子肝素治疗效果理想，安全性高，是可靠的治疗方法。中医治疗高凝状态导致的血栓前状态具有独特优势，“肾虚血瘀”为主要病因病机，中医药治疗更易被患者接受，但中医界对于这类型疾病尚缺乏统一共识。