方韬 方莲 林丽

右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）通过选择性激活α2-肾上腺素能受体（α2-adrenoceptor，α2-AR），对机体产生类似自然睡眠的镇静作用，在镇痛、抗焦虑、抗炎、抗交感以及器官保护等方面具有积极效应，被广泛应用于静脉全麻和术后镇痛，并且存在许多超说明书使用。考虑到右美托咪定对心血管、呼吸系统以及可能通过多种机制和多种途径影响肿瘤的发生发展等潜在的风险，因此其在临床上的不合理使用，可能造成诸多难以预料的不良反应。本文旨在对右美托咪定的药理学特点、临床应用及潜在的风险进行论述，为临床合理用药提供参考和指导。

1 右美托咪定的药理学特性

DEX对α2-AR的 结 合 力 是α1受 体（α1-adrenoceptor，α1-AR）的1,620倍［1］，通过近乎完全的特异性地激动位于脑干蓝斑核上的α2-AR，抑制神经元的放电和NE的释放，从而发挥镇静、催眠、镇痛、阿片节俭和抑制交感活性等作用。2008年开始，经美国食品药品监督管理局（FDA）批准，DEX越来越多用于围术期非插管患者的镇静，如呼吸内科的纤维支气管镜操作等。而DEX除镇静外的多种超说明书使用，如抗炎、预防谵妄、器官保护以及作为局部镇痛技术的辅助使用等，也在临床实践中被广泛应用。

2 右美托咪定的临床应用

2.1 镇静及催眠作用 DEX的镇静和催眠作用被认为是蓝斑核α2-AR激活的结果，可诱发类似自然睡眠时NE分泌减少的现象，患者虽然无意识，但可以被唤醒，且呼吸几乎不受抑制。这也是DEX具有较高的安全性、能在临床上广泛应用的原因之一。DEX镇静作用的另一个特点是具有浓度依赖性，有研究指出较低药物血浆浓度水平（0.2～0.3 ng/mL）的DEX，即能让多数个体达到镇静效果；而较高血药浓度水平（≥1.9 ng/mL）则可诱导无法唤醒的深度镇静［2］。

与可乐定（α1-AR和α2-AR的结合比为1∶220）相比，DEX对α2-AR有更高效能并且具有选择性，鉴于神经系统内α1-AR激动能部分对抗α2-AR激动所产生的镇静作用，DEX对α2-AR高度的选择性使其展现出更强的镇静作用。相比于异丙酚与咪达唑仑，DEX可以在取得类似镇静作用的同时，节俭阿片类药物的用量，缩短机控通气患者的拔管时间，从而提高安全性，降低使用成本［3］。

DEX独特的镇静特点和良好的临床效果使其在较多操作和手术中成为一种更受青睐的镇静药物。如单独静脉注射DEX结合表面麻醉，就可以抑制诸多不良刺激，如可使患者在清醒状态下，良好耐受纤支镜的置入［4］。另外，因脑皮质诱发电位最不易受DEX的影响，特殊的癫痫样活动不会被掩盖，因此DEX在神经外科手术中对于癫痫电极的置入操作具有特殊性的使用价值［5］。

2.2 镇痛作用 与可乐定类似，DEX可通过激活脊髓的α2-AR而发挥一定的镇痛作用。有研究指出单独应用DEX不仅可以达到类似芬太尼镇痛的良好效果，而且对自主呼吸仅产生较小的抑制［6］。也有研究表明，尽管血浆浓度达到2.4 ng/mL，DEX仍不能达到与瑞芬太尼类似的镇痛效果［7］。这可能与所研究对象产生的疼痛性质有关，瑞芬太尼经常用于锐性疼痛和爆发痛的治疗，而单独使用血浆药物浓度高达1.23 ng/mL的DEX仍不能有效抑制电或热刺激导致的疼痛［8］。虽然单独使用DEX的镇痛效果常不如联合阿片类药物使用，但用于术后患者自控镇痛方面可以明显节俭阿片类药物的用量、降低阿片类药物的恶心呕吐，从而提高患者的舒适感和安全性。静脉注射DEX对区域神经阻滞及椎管内麻醉同样具有一定的协同作用，可明显延长麻醉镇痛和感觉恢复的时间、减少伍配的局麻药剂量，同时延长运动功能的恢复，这一现象的机制仍有待于进一步的研究和阐明［9-10］。

2.3 抗炎作用 α2-AR途径不仅介导DEX发挥镇静、镇痛等作用，基础研究发现，α2-AR还可介导DEX发挥一定的抗炎作用，表现为抑制多种炎症因子的释放和表达［11］。MEI等［12］通过盲肠结扎和穿刺来制作脓毒症小鼠模型，给予DEX腹腔注射治疗，发现DEX可显著降低白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等促炎因子的水平，改善血脑屏障的通透性及脓毒血症对学习和记忆能力的损害，而星形胶质细胞中的α2-AR途径可能是这种保护作用的关键机制。DEX还可通过其他多种机制、多个通道来发挥抗炎作用［13-14］。临床研究也进一步证实DEX能有效抑制外科手术中的应激和炎症反应，且这种作用表现出剂量依赖性［15-16］。

2.4 器官保护 （1）脑及神经的保护作用：DEX对脑保护的研究是最早开展的，目前研究主要集中在防止脑缺血缺氧损伤和改善脑损伤后神经系统功能两个方面。目前已证明DEX可通过多种机制来保护神经系统，如抑制儿茶酚胺、中枢兴奋性氨基酸和炎症因子的释放，抗氧化应激反应、抑制神经元凋亡和自噬、促进神经元增殖等［16-19］。谵妄是老年患者术后常见并发症之一，表现为意识混乱、思维紊乱、精神状态失常、情绪波动等典型症状，是多种因素共同作用的结果。研究表明，相比于咪达唑仑、丙泊酚等药物，DEX能有效减少谵妄的发生率以防治谵妄［20］。（2）心肌保护作用：手术应激、疼痛刺激和交感兴奋，常会影响患者围术期心血管系统的稳定，诱发围术期的心血管事件。α2-AR介导特殊的抗交感作用，有助于降低心血管事件的发生，维持手术中循环的稳定。动物实验显示，静脉注射大剂量DEX可引起局部冠状动脉血管适度收缩，但并无心肌缺血的征象［21］。一项关于心脏瓣膜置换术的随机临床研究表明：麻醉诱导前DEX预处理、主动脉关闭后DEX处理及麻醉全程DEX处理均可明显降低患者肌钙蛋白I（cTnI）、心肌脂质过氧化物（MAD）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等心脏损伤、氧化应激、炎性指标和心律失常等不良事件的发生率，提示DEX可发挥一定的心肌保护作用［22］。另有一项关于胸腔镜辅助胸外科手术的研究也表明，DEX可有效控制术中最大心率和舒张压，稳定血流动力情况，提高冠脉血供的同时减少心肌氧耗，表现出一定的心肌保护功能［23］。（3）肺保护作用：围术期的严重创伤、单肺通气、应激和炎性反应和误吸等都可能诱发肺损伤，而DEX可通过多种机制包括基因表达的调节、通道激活、应激、炎症的抑制、细胞凋亡的抑制等来保护肺组织。DEX的肺保护作用可能通过影响肺部血管的舒张与收缩，调控炎症信号分子的释放等多种途径来实现［24］。一项荟萃分析的研究表明，围术期应用DEX可减少血清中白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、TNF-α等炎性细胞因子，改善肺部的氧合能力，有助于减少术后并发症的发生，改善患者预后［25］。（4）肾脏保护作用：DEX对肾功能的影响是复杂的。对于肾功能正常的患者，DEX的术中维持可增加患者术后的肾功能滤过率，但不抑制患者的肌酐清除率，表现出对肾脏功能的正向作用［26］。但对于术前合并慢性肾脏病（CKD）的患者，DEX对肾脏的保护受到一定的限制，仅对1级及2级的CKD表现出保护作用［27］。对于作用机制的进一步研究提示，DEX可以通过抑制血管加压素（AVP）增加肾血流量发挥抗利尿作用，还可以通过非AVP依赖途径增强肾小管内渗透压加强肾小球滤过率，发挥肾脏的保护功能［28］。DEX也通过介导肾脏α2-AR来减少儿茶酚胺的释放，保持肾脏血流的灌注来清除造影剂对肾脏的毒性损害［29］。

3 右美托咪定临床使用的潜在风险

3.1 常见不良反应 DEX的副作用主要表现在对心血管系统的影响上。静脉注射DEX过快或者剂量过大时，可诱发血压及心率的大幅波动。但对血压的影响表现出典型的双相效应，即初期因血药浓度较低血压呈现下降趋势，血药浓度升高后可作用于血管平滑肌中α2B-受体（α2B-AR）促进周围血管收缩，导致高血压。DEX对心率的影响则表现为剂量依赖性的心动过缓，主要依靠降低交感神经张力，同时增强压力感受性反射和迷走神经活动来介导［30］。因此，对于老年及严重心功能不全的患者，应注意剂量和注射的速度，需警惕DEX导致的严重心动过缓和心搏骤停［31］。

DEX对呼吸影响轻微。有研究认为，即使血药浓度高达2.4 ng/mL，DEX仅仅在健康受试者中产生最低程度呼吸抑制［7］。但是，在临床上依然要警惕DEX可能削弱呼吸系统对低氧和高碳酸血症的反应，尤其是应用于老年患者［32］。此外，临床上要警惕DEX联用其他对呼吸有抑制作用的镇痛镇静药物，不排除因呼吸抑制的协同性，导致呼吸抑制甚至暂停发生的可能性。

3.2 影响机体的肿瘤免疫 近年来，围术期相关因素及手术麻醉和镇痛方式的选择对肿瘤患者预后的影响越来越受到关注。DEX可能通过影响肿瘤本身及肿瘤微环境参与了机体多种肿瘤的发生和发展。一项关于乳腺癌的基础研究显示，催乳素信号通路（PRLR-JAKSTAT5）可能是DEX调控乳腺癌发展的靶通路之一［33］。另一项关于乳腺癌的基础研究表明，DEX可剂量依赖性促进乳腺癌细胞系（MDA-MB-231）的生物学活性包括增殖、迁移及侵袭，而ERK通路可能是关键机制之一［34］。在胃肠道肿瘤的研究中发现，DEX可能通过PI3K/Akt通路剂量依赖性促进胃肠道肿瘤的发展［35］。在对肺癌细胞增殖和转移的研究则指出，DEX对肺癌生物学活性调控的关键机制可能是促进增殖相关蛋白（Cyclin D和Ki-67）和抗凋亡相关蛋白（Bcl-2和BclxL）的表达［36］。在对肝癌的研究发现，DEX可能通过α2受体介导上调HIF-1α/VEGF表达进而产生促人肝癌血管生成和血管拟态形成作用［37］。

有较多研究认为，DEX通过多种机制对部分类型肿瘤细胞发挥反常的抑癌作用。有研究认为，DEX可通过上调 miR-130a和抑制EGR1表达，发挥促进人肝癌细胞凋亡、抑制人肝癌细胞增殖、迁移和侵袭的作用［38］。其他研究则发现：DEX可降低食道癌细胞中人肺腺癌转移相关转录本1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）的表达，从而抑制食道癌细胞的增殖、侵袭、迁移及上皮-间充质转换，促进EC细胞凋亡［39］。关于慢性炎症和肿瘤关系的研究表明，慢性炎症和微血管生成可促进肿瘤基质的降解和重塑，以及肿瘤细胞的生物学活性。DEX可通过抑制肿瘤患者多种炎症信号分子的释放和表达来发挥抑癌作用，对癌症患者术后的转归起到积极意义［40］。

综上，DEX对肿瘤的作用可能因肿瘤类型而存在差异。原因之一可能是肿瘤特性的差异，也可能是过程中其他因素如药物、心理等产生的综合作用的结果。DEX肿瘤免疫的作用可能也存在着“微观”与“宏观”的差异，如虽表现为细胞水平对癌细胞的抑制，但伴随着疾病的不良预后，表明其临床作用可能取决于整体的临床背景。目前，相关机制仍有待于临床和基础研究的进一步充实。

4 小结与展望

作为α2-AR近乎完全的特异性激动剂，右美托咪定在临床镇静、镇痛、抗焦虑、抗炎、抗交感以及器官保护等方面应用十分广泛，且由于DEX相对较高的安全性，DEX在临床上出现很多超说明书的使用。然而，在DEX较理想的药理学特性以及较高安全性的同时，需警惕DEX在心血管、呼吸抑制以及肿瘤免疫等方面的潜在风险，避免造成严重的不良反应；因此，进一步深入探讨DEX的潜在风险、加强DEX临床使用的合理合规十分必要而且必然。