张金朋，关 莹，赵 彬，陈慧杰，师 帅，朱路文，王亚楠△

(1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学附属第二医院，黑龙江 哈尔滨 150001)

脑卒中又称中风，是全球第二大死亡原因，也是致残的主要原因[1]，是我国成人致死及致残的首位病因，是严重危害我国人民健康的重大慢性非传染性疾病[2-3]之一。卒中后失眠(Post-stroke insomnia,PSI)是卒中后常见的睡眠障碍，相关荟萃分析表明，使用诊断评估工具研究的估计患病率为32.21%，使用非诊断工具研究的估计患病率为40.70%[4]；另一项研究显示，中风或短暂性脑缺血发作的急性期、亚急性期和慢性期失眠患病率分别为40.7%、42.6%和35.9%[5]。失眠不仅加重卒中患者躯体症状，严重影响预后和生活质量，还可能导致焦虑、抑郁等负面情绪，引发精神障碍，加速认知功能下降，甚至引起脑卒中的复发，从而增加家庭和社会的经济负担[6-7]。因此对PSI进行早期预防、早期诊断和早期治疗显得至关重要，目前临床中多采用心理、药物、物理及中医对本病进行治疗，各种干预方法治疗均具有一定优势。考虑到药物长期应用易出现不良反应与成瘾性，非药物疗法越来越受到医生及研究人员的重视。重复经颅磁刺激(r TMS)是一种无痛、无创和安全的神经生理技术，近年来被广泛应用于神经、精神及康复领域等相关疾病的治疗，对于治疗失眠具有肯定疗效[8-9]。大量研究表明[10-13]，失眠是针灸治疗的优势病种，临床疗效确切。笔者结合近几年的临床实践发现，应用毫火针留针五心穴联合重复经颅磁刺激(r TMS)治疗缺血性脑卒中后失眠取得较好疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年6月—2021年5月于黑龙江中医药大学附属第二医院康复科门诊就诊且符合纳入标准的64例缺血性脑卒中后失眠患者，随机数字表法分为观察组和对照组，每组32例。研究中观察组2例患者因无法坚持治疗而脱落，对照组1例患者因依从性差而脱落，最终观察组患者为30例，对照组为31例。两组患者性别、平均年龄、病程等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性，见表1。本研究经本院伦理委员会批准通过。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 脑卒中诊断标准 西医诊断标准:参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》[14]，并经CT/MRI诊断为缺血性脑卒中。中医辨证标准:参照我国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》[15]中中风病证候分类标准。

1.2.2 失眠诊断标准 参照中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组制定的《中国成人失眠诊断与治疗指南(2017版)》[16]。

1.3 纳入标准

①同时符合上述脑卒中中西医诊断标准及失眠诊断标准；②首次发病，失眠发生于卒中急性期后；③PSQI评分≤16分且ISI评分≤21分；④年龄40～75岁，病程≤6个月；⑤病情平稳，意识清楚，可接受针灸治疗者；⑥近1个月未服用镇静催眠作用的药物；⑦签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并严重脏器疾病、传染病者；②合并严重焦虑、抑郁与精神分裂等精神类疾病者；③既往有严重失眠及其他睡眠障碍者；④生命体征不平稳，严重认知、失语、听力及意识障碍不能配合治疗者；⑤针刺不耐受者；⑥酗酒及精神类药物滥用或依赖者。

1.5 治疗方法

1.5.1 基础治疗 两组患者根据病情合理选择控血压、调血糖、降血脂、营养神经、改善循环、降颅压与营养支持等药物治疗；根据患者所存在功能障碍合理进行运动疗法、物理因子疗法、作业治疗与言语治疗等康复治疗；且所有患者均给予睡眠卫生教育(如起居环境应舒适安静，温度光线适宜，作息时间规律，睡前避免吸烟、饮酒、喝咖啡及浓茶等，避免暴饮暴食，避免做剧烈兴奋性活动或观看兴奋性书籍影视等)。

1.5.2 对照组 给予低频重复经颅磁刺激(r TMS)治疗。采用武汉奥赛福医疗科技有限公司生产的OSF-3型经颅磁刺激仪。治疗参数: 选择右侧额叶背外侧区(DLPFC) ，采用80%运动阈值(Motor thre-shold，MT) 强度，刺激频率为1 Hz，刺激时间10 s，间歇时间2 s，总刺激个数1 000，20 min/次，1次/d，连续治疗4周。此项治疗受过专业培训的康复治疗师进行一对一治疗。

1.5.3 观察组 在对照组r TMS的基础上加用毫火针留针五心穴进行治疗。取穴：五心穴(水沟穴、双劳宫穴与双涌泉穴)；操作方法：患者取仰卧位，手心朝上，充分暴露施针部位，常规碘伏消毒，再用75%酒精脱碘，左手持止血钳夹75%酒精棉球(防止酒精溢出)并点燃，右手拇、食和中指夹持毫针(规格：0.35 mm×25 mm华佗牌悦臻一次性使用无菌不锈钢针灸针)，将针身置于火焰外焰上烧至通红或通白后，以腕部最小转动疾速进针，施行毫火针留针法，向上斜刺水沟穴，直刺劳宫穴，针刺深度均为5～10 mm,直刺涌泉穴，深度10～20 mm，不行捻转提插手法，留针15 min，缓慢出针后应用无菌干棉球按压针孔1～3 min，针刺穴位8 h避免沾水。隔日1次，共治疗4周。此项治疗由1名专业培训的中医针灸师进行操作。

1.6 观察指标

1.6.1 睡眠质量评估 采用匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)和失眠严重程度指数(ISI)评估卒中后患者的睡眠质量。其中PSQI由19个自评条目和5个他评条目构成，总分范围为0～21分，得分越高表示睡眠质量越差；ISI包括7个条目，用于评估受试者睡眠障碍的性质和症状,总分范围为0～28分，评分越高表示失眠程度越重。

1.6.2 焦虑抑郁状况评估 采用广泛焦虑量表(GAD-7)评估患者的焦虑情绪，包括7个条目，每条分4级，总分范围为0～21分，得分越高表示焦虑程度越重。采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评估患者抑郁状态，包括17个条目，大部分项目采用5级评分法，少数项目采用3级评分法，得分越高表示抑郁程度越重。

1.6.3 生活质量评估 采用脑卒中专门化生活质量量表(SS-QOL)评分评估PSI患者生活质量，包括49个条目，每条分5级，总分范围为0～245分，分值越高表示生活质量越高。

1.6.4 血清学指标 分别于治疗前、治疗4周后，通过酶联免疫吸附测定法检测血清γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)水平。

1.6.5 安全性评价 记录两组治疗过程中不良事件发生情况。

1.7 疗效评价

参照中华人民共和国卫生部1993年制定的《中药新药临床研究指导原则》[17]中关于失眠的疗效判定标准。痊愈：睡眠时间恢复正常或夜间时长>6 h，醒后精力充沛；显效：症状明显好转，睡眠深度增加，睡眠时间增加>3 h；有效：症状减轻，睡眠时间较前增加<3 h；无效：症状无明显改善或反加重者。愈显率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%;总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

1.8 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)、失眠严重程度指数(ISI)评分比较

与治疗前比较，治疗4周后两组PSQI、ISI评分较治疗前显著降低，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后组间比较，观察组PSQI、ISI评分降低程度明显大于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后PSQI、ISI评分比较

2.2 两组患者广泛焦虑量表(GAD- 7)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)和脑卒中专门化生活质量量表(SS-QOL)评分比较

与治疗前比较，治疗4周后两组GAD-7、HAMD-17明显下降及SS-QOL评分显著提升，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后组间比较，观察组GAD- 7、HAMD-17及SS-QOL评分变化程度均优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3 两组患者血清γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)水平比较

与治疗前比较，治疗4周后两组GABA、5-HT水平明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗后组间比较，观察组GABA、5-HT水平提高程度明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后GABA、5-HT水平比较

2.4 两组患者临床疗效比较

治疗4周后，观察组的临床愈显率(76.67%)及总有效率(96.67%)明显优于对照组愈显率(41.94%)及总有效率(80.65%)，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.5 不良事件

整个治疗过程中观察组有1例患者左手劳宫穴起针时出现皮下血肿，给予干棉球按压及冰敷，次日给予局部热敷后症状消失。其余患者均未见不良事件发生。

3 讨论

脑卒中后睡眠障碍是卒中最常见的神经精神并发症之一，与死亡风险增加和功能不良结果相关[18-19]。睡眠障碍包括睡眠呼吸障碍和非呼吸相关性睡眠障碍，失眠属于非呼吸相关性睡眠障碍之一，在卒中患者中较为常见，主要表现为入睡困难、睡眠维持困难、早醒及睡眠时间减少，并伴有日间功能受损，其发病率呈现上升趋势，造成了巨大的经济负担和社会损失[20]，同时导致中风病复发率上升并阻碍功能恢复进度[21]。失眠的发病机制十分复杂，目前公认的两种假说分别是过度觉醒假说与“3P”假说。本病与脑卒中病位有关，特别是丘脑、脑干及右脑半球卒中易导致患病率增加。除此之外，卒中后失眠(PSI)可能与住院、陌生环境和药物副作用等多种环境因素有关[22]。目前失眠的治疗可分为药物治疗与非药物治疗(心理治疗、物理治疗及中医药治疗)，药物治疗推荐首先采用苯二氮受体激动剂(BZRAs)，但长期用药容易出现药物依赖、戒断症状、失眠反弹及诸多不良反应；非药物治疗应首先强调睡眠卫生教育，并推荐认知行为治疗(CBT-I)为治疗慢性失眠的首选方案[23-24]，但CBT-I存在治疗时间长、需求量大和依从性差等问题，且对医师专业技能有较高的要求；物理治疗如经颅磁刺激、生物反馈治疗、光疗与芳香疗法等治疗失眠有效，且安全、无创、无痛与操作简便，患者依从性高，逐渐成为治疗失眠的常用手段。临床中脑卒中后失眠(PSI)的患者以中老年患者居多，且多服用多种药物，容易产生肝肾功能异常及药物不良反应，故对于PSI的治疗多提倡以非药物治疗为主。

卒中后失眠(PSI)属于中医学“不寐”范畴，不寐在《黄帝内经》中称为“不得卧”“目不瞑”，其病名首载于《难经·四十六难》,曰：“老人卧而不寐，少壮寐而不寤者，……经言少壮者，血气盛，……老人血气衰，……故知老人不能寐也。”其病机总属阳盛阴衰、阴阳失交，病位主要在心、脑，并与肝、脾及肾密切相关。中医治疗失眠历史久远且方法多样，具有简便廉验且无副作用等独特优势，深受临床医生及广大患者的青睐[25-26]。但目前中医治疗PSI仍无法对疗效最优、见效最快的治疗方法达成统一，也很难用现代循证医学模式进行评估。故如何发挥中医的特色优势以寻求规范化治疗PSI的有效手段仍是未来医学的研究热点。

本研究采用毫火针留针五心穴联合现代康复技术r TMS对PSI患者进行中西医整合治疗，以寻求治疗PSI简便廉验的优化方案。毫火针[27]集火针与毫针之优势,兼有火针和毫针的双重功效和特性，是火针功能的延伸,是毫针功能的丰富，具有止痛、止痒、止麻、止挛、止泻、止咳定喘、泻火解毒、祛瘀除腐、除节散结与壮阳补虚等十大功效。研究表明[28]，火针具有调补兼施之特点，通过调整五脏气血阴阳平衡以调神助眠，疗效确切。五心穴是醒神调神之要穴，包括人中(头心)、双侧劳宫穴(手心)及双侧涌泉穴(足心)，是武连仲教授治疗顽固性疾病和疑难杂病的特色组穴[29-30]，五穴分属督脉、心包经及肾经，五穴合用可清心泻火、开窍醒神，常用于治疗失眠、癔病、神经衰弱、震颤麻痹、扭转痉挛与癫痫等病。张向宇等[31]发现针刺五心穴能明显提升心肾不交型卒中后失眠患者的睡眠质量,改善焦虑及抑郁症状，疗效明显优于口服艾司唑仑。重复经颅磁刺激(r TMS)是一种非侵入性的神经调控技术，具有无痛、无创、安全及易操作等优势，近年来被广泛应用于神经科、精神科及康复学科领域相关疾病的治疗，并在各大医院广泛推广。相关研究已充分证实r TMS治疗失眠具有较好疗效和优势[8-9,32]。故本研究在采用指南中的物理治疗方法r TMS基础上加用毫火针留针五心穴治疗PSI，既取毫火针调补兼施之功，又有五心穴醒神调神之效，还兼现代康复技术的治疗优势，将中医特色疗法与现代先进康复治疗技术有机结合，这也与未来医学发展之路——整合医学(HIM)[33]的理念一致。

γ-氨基丁酸(GABA)是一种非蛋白氨基酸,是大脑中重要的抑制性氨基酸类神经递质，广泛分布于下丘脑、脑干与海马等部位，与睡眠相关的神经细胞均含有GABA能神经元，GABA主要通过抑制神经元活性起到神经保护作用，在控制不同的警觉状态中起主要作用，并与睡眠的发生有着紧密联系。正常情况下，GABA与兴奋性氨基酸类神经递质谷氨酸(Glu)循环代谢维持相对平衡，以保持睡眠-觉醒机制处于稳定状态；一旦平衡失调则会引起失眠。林炳岐等[34]通过对相关文献分析总结，对GABA 能系统通路中具体环节与失眠发生相关机制进行探讨，为失眠的研究提供了办法和思路。相关前瞻性研究表明[35]，GABA 的夜间浓度与卒中后失眠密切相关。5-羟色胺(5-HT)又称为血清素，是一种具有生物活性的吲哚类衍生物，在大脑皮质及神经突触中含量最高[36]，是最先发现的与睡眠调节相关的神经递质之一，被认为是脑内的“致眠因子”，与睡眠有着密切关系。5-HT属于抑制性单胺类神经递质，在大多数生理功能中发挥作用，包括食欲调节、性唤起、睡眠调节与运动控制[37]。相关临床及实验研究表明[38-39]，针刺治疗失眠的疗效显著，能上调GABA、5-HT神经递质水平改善睡眠质量。本研究结果显示：应用毫火针留针五心穴联合r-TMS治疗PSI也同样可改善PSI患者的睡眠质量，增加GABA与5-HT含量。

本研究结果显示，与单纯重复经颅磁刺激(r TMS)治疗比较，毫火针留针五心穴联合r TMS治疗PSI的临床愈显率及总有效率更高(P<0.05)，能显著下调PSQI、ISI、GAD-7及HAMD-17评分，并有效上调SS-QOL评分、GABA及5-HT水平，各项目改变程度明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。结果表明毫火针留针五心穴联合r TMS治疗能有效改善卒中后失眠患者的睡眠质量，减轻焦虑抑郁程度，提升生活质量，调节神经递质水平，且方法简便廉验。因本研究样本量较小，研究结果可能存在一定偏差，为进一步验证本研究的有效性，促进形成治疗PSI的整合优化方案，下一步拟进行多中心、大样本的临床研究，并开展相关基础实验以探索其作用机制，为本研究的临床推广提供更为可靠的依据。