马杏，黄吾男，刘晓，刘畅

1 兰州大学第一临床医学院 甘肃省妇科肿瘤重点实验室，兰州 730000；2 兰州大学第一医院妇产科 甘肃省妇科肿瘤重点实验室

子宫内膜癌（EC）病死率仅次于卵巢癌，EC 发病率不断升高要求研究者们基于EC 的发病因素为患者提供多样的个性化治疗［1］。胆固醇是人体内最丰富的固醇类化合物，TCGA 数据库相关证据表明，胆固醇稳态参与了多种肿瘤的发展，包括EC、前列腺癌、乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等［2］。目前研究普遍认为，血清胆固醇水平升高与EC发病风险呈正相关关系，每增加100 mg/d 胆固醇摄入提示EC 发病风险升高6%［3］。多项病例对照研究显示，EC 患者血清胆固醇明显高于子宫内膜正常者及子宫内膜增生者［4-5］。乙酰辅酶A 乙酰转移酶1（ACAT1）是一种参与胆固醇转运储存相关代谢过程的酶，在子宫内膜样腺癌中的表达高于正常子宫内膜，提示ACAT1 与EC发生有关，且其表达水平与子宫内膜样腺癌的分期呈正相关关系，但与EC 的组织分化程度无关［6］。有研究者基于R 语言对EC 脂代谢基因差异性分析及免疫组化验证并通过GSE56087 测序，同样发现胆固醇代谢相关的CPY 基因家族、NR 基因家族呈高表达［7］。但也有研究发现，不论是否调整BMI，血清胆固醇水平均与EC 发病无关［8］。总体而言，大多数研究倾向于高胆固醇代谢增加了EC 患病风险。本文对高胆固醇代谢参与EC 发生发展的机制进行深入研究，为探讨EC的潜在治疗靶点提供新思路。

1 高胆固醇代谢增加EC发病风险的相关机制

高胆固醇代谢与EC 患病风险增加的具体机制可能与胆固醇稳态通路中的代谢产物及其受体相关。胆固醇代谢产生的27-羟基胆固醇（27-HC）具有部分雌激素受体（ER）调节活性，可以通过ER 及肝X 受体（LXR）途径促进子宫内膜细胞的增殖及侵袭过程。此外，胆固醇的最终代谢产物是胆汁酸，虽有高效的肠—肝循环，但仍有部分胆汁酸溢出至体循环中，充当细胞信号分子，影响细胞内信号转导和基因表达，进而对细胞增殖和肿瘤发生产生影响。

1.1 升高27-HC 水平以增加雌激素水平 胆固醇在肝脏内通过CYP27A1 酶羟化可形成27-HC，其通过CYP7B1 酶再次羟化，可得到7α 羟基化形式的胆汁酸，是胆固醇的最终代谢产物［9］。健康人群的27-HC 浓度为0.2～0.9 µmol/L，其在高胆固醇血症患者中显著升高［10］。27-HC 具有内源性雌激素受体调节作用，可与雌激素共同作用参与肿瘤的发生发展［11］。雌激素作用于子宫内膜时，以经典核受体（ERα、ERβ）和非经典细胞膜G 蛋白偶联受体（GPR30）发挥作用，从而调控细胞周期，维持代谢、心血管动态平衡以及细胞增殖、血管生成和抗凋亡过程［12］。高雌激素会增加EC的发生风险，而胆固醇作为类固醇激素合成的前体物质，可通过多种代谢途径转化为雌激素［13］。研究表明，绝经前妇女循环中的雌激素水平受到机体的严格控制，故胆固醇对雌激素水平的影响可能是微乎其微的，但绝经后妇女内源性雌激素主要来源于脂肪组织中［14］。脂肪组织内的脂肪细胞、前脂肪细胞、间充质干细胞是芳香化酶的主要来源，芳香化酶可以将体内的固醇类激素转化为睾酮等，其进一步转化可变为雌二醇（E2）和雌酮（E1）［15-16］。因此，绝经后妇女胆固醇浓度升高可能会增加循环内的雌激素以及具有内源性雌激素活性的27-HC水平，从而增加了EC的发病风险。

GIBSON等［17］研究了27-HC对EC细胞增殖的影响，他们首先在126 个EC 标本中发现27-HC 合成酶（CYP27A1）或分解酶（CYP7B1）在各级EC标本中均有表达；又以高、中、低分化内皮细胞株（分别为Ishikawa、RL95、MFE 280）为研究对象，观察27-HC 对EC 细胞株增殖的影响；结果显示，与27-HC 共孵育后Ishikawa、RL95 和MFE280 细胞转录增加，27-HC选择性激活Ishikawa 细胞ER 依赖性转录，并促进Ishikawa和RL95细胞增殖。27-HC具有部分雌激素受体调节活性，其雌激素效应可以通过EC细胞的不同ER 亚型进行介导；在不表达ERα 的子宫内皮细胞中，27-HC 通过与Sp1 结合的ERβ 进行介导［17］；在ERα阳性子宫内皮细胞中，27-HC与ERα作用，可调控PTENP1/miR200c/PTEN 环，进而激活下游PI3K/AKT 通路，促进EC 发生，或者通过激活MAPK/ERK通路而诱导EC细胞的增殖与侵袭［18］。

1.2 激活LXR 以影响EC 细胞增殖 许多研究已经报道，血脂过高及肥胖均与EC 发病有关［19-20］。研究指出，癌细胞依靠胆固醇来满足其增加的营养需求，并支持其不受控制地增殖，从而促进肿瘤的发展；另外，肿瘤可以有效地将胆固醇积累到脂滴中，并改变关键胆固醇稳态调节因子活性，从而重新编程胆固醇代谢过程［21］。LXR 是核受体，在胆固醇代谢的转录调控中发挥关键作用。LXR 有两种异构体，LXRα 是由NR1H3 编码的，主要在肝、肾和小肠表达，在其他组织中低表达，而LXRβ 是由NR1H2编码的，在所有组织中普遍表达。LXR 的转录活性主要是在细胞内胆固醇水平升高时被诱导的，升高的胆固醇会激活LXR，从而降低胆固醇吸收、促进胆固醇排泄和转化为胆汁酸，并介导胆固醇逆向转运。总的来说，LXR 活性升高可防止由细胞内胆固醇积累引起的脂毒性［22］。LXR 与固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）具有协同作用，可共同维持体内胆固醇稳态，当细胞内胆固醇水平较高时，LXR 有助于消除多余的胆固醇，而SREBP2 则可促进细胞内胆固醇的生物合成和摄取［23］。

LXR是典型的视黄醇类X受体（RXR）的异源二聚体伴侣，是一种新型的抗癌靶点，相关研究主要基于乳腺癌。RXR/LXR 在整个月经周期的子宫内膜上皮细胞细胞核中均有所表达，但其在人类EC组织中的表达报道较少［24］。GIBSON 等［17］研究了LXR 激动剂GW3965 对EC 细胞株增殖的影响，结果发现LXR 在各级EC 组织中均有表达，在低分化的EC 细胞MFE280 中靶向LXR 激动剂GW3965 可显著抑制细胞增殖，提示LXR 可能是EC 的潜在治疗靶点。房芳［25］研究也发现，NR1H3 蛋白（即LXRα）在子宫内膜样腺癌组织中呈高表达，在体外用LXR 激动剂T0901317 对EC 细胞Ishikawa 进行处理后发现，T0901317 通过抑制CCND1 和CCNE 基因表达而抑制细胞增殖，提示LXRα 高表达的EC 患者可能具有较高的肿瘤分化和较好的预后。

1.3 影响胆汁酸的双向作用以促进EC 细胞增殖胆固醇的主要代谢去路为胆汁酸，胆汁酸作为脂类食物的“皂化剂”，可促进脂肪乳化，活化脂肪酶，促进脂肪消化和吸收；同时作为信号分子，可激活核受体法尼醇X 受体（FXR）和膜G 蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）组成的复杂网络，调节肝脏脂质和葡萄糖代谢［26］。次级胆汁酸主要包括石胆酸（LCA）、熊去氧胆酸（UDCA）和脱氧胆酸（DCA），是由肠道微生物群通过初级胆汁酸代谢而产生的［27］。次级胆汁酸的抗肿瘤作用已在乳腺癌中得到了验证，特别是LCA，已经证实其参与抗肿瘤免疫反应，抑制上皮—间充质转化过程，调节细胞碳水化合物代谢，发挥抗Warburg效应，并能减少细胞增殖和肿瘤侵袭性［28］。

总体而言，次级胆汁酸与受体（TGR5、FXR 等）之间的结合发挥了抗肿瘤作用，但胆汁酸的去结合，即初级胆汁酸，却可以促肿瘤发生。CASABURI 等［29］研究了初级胆汁酸—鹅去氧胆酸（CDCA）对Ishikawa 细胞的生物学作用，结果发现低浓度CDCA 可通过激活TGR5/ERK 信号通路，诱导细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）蛋白和mRNA 表达显著增加，从而刺激Ishikawa 细胞增殖，较高剂量的CDCA 则抑制细胞增殖，而高剂量CDCA 则直接导致细胞死亡；Cyclin D1 是细胞周期G1/S 转换的关键调节因子，而CDCA 与细胞周期有很好的相关性，因此CDCA 可能参与了EC 的发生。以上研究表明，CDCA 对Ishikawa 细胞的增殖和细胞周期调节具有双相作用。

2 高胆固醇代谢参与EC进展的相关机制

胆固醇稳态需要固醇调节元件结合蛋白（SREBP）及代谢通路相关酶的维持，其中3β-羟基类固醇-Δ24 还原酶（DHCR24）是胆固醇生物合成途径的终末酶。研究发现，DHCR24 在EC 患者中的表达显著升高，并且DHCR24表达上调与EC患者的临床分期、组织学分级、血管侵犯、淋巴转移和总生存率降低有关，即DHCR24表达增多会促进EC侵袭及孕酮抵抗［30］。YAO 等［31］观察了胆固醇代谢通路上SREBP 抑制剂脂肪抑制素在EC 中的作用，结果证实脂肪抑制素参与抑制EC细胞增殖、侵袭并促进细胞凋亡；该研究对小鼠进行了人EC 细胞（HEC-1A和AN3CA 细胞）的异种移植，结果发现脂肪抑制素可以阻滞EC 细胞的细胞周期，并刺激凋亡蛋白酶（Caspase）介导的EC 细胞凋亡，降低EC 细胞的侵袭和迁移能力。GAO 等［32］同样发现，脂肪抑制素可以抑制EC 细胞的增殖活力和菌落形成能力，降低EC细胞的侵袭和迁移能力，诱导EC 细胞周期阻滞在G2/M 期，并刺激Caspase-9、Caspase-3 介导的EC 细胞凋亡。

综上所述，高胆固醇代谢通过调节其相关的27-HC、LXR、胆汁酸、DHCR24等，在EC的发生、发展进程中产生重要影响，使用化学制剂及一些拮抗剂调节相关的转录因子及关键酶，或许能够降低EC细胞的侵袭和迁移能力。既往对于EC 的内分泌治疗仅限于孕激素的添加，能否使用他汀类药物或开发作用于27-HC、LXR、胆汁酸或DHCR24 酶的药物，与EC化疗药物发挥协同作用，以提高疗效或减少耐药性或许是治疗EC 的潜在方向，可为EC 患者的治疗及管理提供新的研究思路和方向。