智璇，蒋媛静

1 广西中医药大学研究生院，南宁 530000；2 广西中医药大学附属瑞康医院神经内科

脑白质病变（WMLs）是一种影像学显示弥漫性脑缺血所致的神经传导纤维脱髓鞘病变［1］，又称脑白质高信号（WMH）或脑白质疏松症（LA）。WMLs于1986年被HACHINSKI等［2］首次提出，其特点是两侧侧脑室旁和（或）半卵圆中心的对称性斑点状或斑片状的CT 低密度影、MRI-T2WI 及Flair 高信号改变。WMLs 的临床表现为认知功能障碍和精神障碍、步态不稳、排尿困难等，部分患者可发展成老年痴呆症，严重影响患者的生活质量。近年来随着基因理论的进步和基因技术的发展，遗传因素在WMLs 发生发展中的作用越来越突显。研究显示，WMLs 的基因遗传率为55%～80%，基因多态性研究已逐渐成为脑小血管病领域的热点［3］。本研究对WMLs 相关基因的多态性研究作一综述，为深入研究WMLs的遗传因素提供参考。

1 载脂蛋白E（ApoE）基因多态性与WMLs发病

人类ApoE是一种构成乳糜颗粒、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白必需的富含甘油的碱性蛋白质。ApoE 来自13 号32 亚区的19 号染色体，具有3 个多态 性 等 位 基 因，即ApoE2、ApoE3、ApoE4。其 中ApoE3 是出现最频繁的等位基因。研究显示，ApoE4等位基因会导致血脑屏障渗漏。通过对每种常见ApoE 等位基因进行监测后发现，ApoE4已逐渐人源化，成为最突出的等位基因［4］。ApoE4 是脑小血管病（CSVD）和WMLs 患者潜在血管性认知障碍的一个显著危险因素［5］。为了研究该效应的潜在机制，KOIZUMI 等［6］研究了ApoE3-TR 和ApoE4-TR 小鼠的脑血管结构和功能，同时探索这种神经血管功能障碍对缺氧缺血性白质（WM）损伤的影响，结果发现ApoE4 可能参与了CSVD 的发病并由此引起WM 损伤。ApoE4 可引起脑血流（CBF）降低和神经血管功能障碍，从而加剧脆弱皮层下WM 低灌注和缺氧，进而导致WM 损伤。越来越多的证据表明，ApoE4 参与损害WM 纤维的完整性［7］。LUO 等［8］在对135 名健康老人访问后发现，ApoE4 脂蛋白携带者额叶白质高信号迅速增加，且ApoE4 基因可以促进β-淀粉样蛋白沉积，可能参与了WMLs 的发生发展。有研究通过横断面和纵向分析发现，ApoE 基因多态性对WMLs 发生有显著影响，与ε4 等位基因的非携带者和杂合子相比，ε4 个体会出现更高体积WMLs［9］。更有研究发现ApoE ε4 等位基因状态与海马旁白质平均扩散率的增加有关［10］。但是，载脂蛋白基因与WMLs的相关性仍需大样本数据进一步证实。

2 肾素—血管紧张素系统（RAS）相关基因多态性与WMLs发病

RAS 由血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素抗原（AGT）和血管紧张素受体Ⅱ1（AGTR1）共同形成，主要作用于血管和血管平滑肌细胞。血浆中的AGT 在肾素作用下转化为血管紧张素Ⅰ，然后在血管应激作用下转化为血管紧张素Ⅱ；血管紧张素Ⅱ参与调节收缩压、电解质平衡和维持血管张力，并且有助于提高中枢神经系统中血管加压素及肾上腺皮质激素水平［11］。目前发现20 个RAS 中的单核苷酸多态性（SNP）基因，其中AGT 相关SNP 包括rs4762、rs5049、rs5051 和rs699，ACE 相关SNP 包括rs4343，AGTR1 相关SNP 包括rs5182、rs5186，醛固酮合酶相关SNP 包括rs1799998 等［12］。AGT（1q42-43）中存在一个普遍研究的SNP 为rs699，其与WMLs 的发生密切相关［13］。ACE 基因（17q23）长度为21 kb，由26 个外因子和25 个内因子组成，其中包括D 等位基因在内的100 多个SNP 被发现可能与WMLs 风险增加有关［14］。欧洲一项针对22 个病例研究中心、5 528 例缺血性卒中患者的Meta 分析研究表明，ACE 基因的D 等位基因与脑小血管病有关［15］。另一项研究发现，存在WMLs 的高血压患者D 等位基因频率明显高于无WMLs 的高血压患者，提示基因多态性可能参与了WMLs 的发生［16］。因此，WMLs 可能与RAS相关基因多态性有关。

3 跨膜受体蛋白3（NOTCH3）基因多态性与WMLs发病

NOTCH3 基因突变被认为与常染色体疾病有关，其与伴有皮层下梗死和WMLs 的常染色体显性遗传性脑病（CADASIL）的发病关系最为紧密。NOTCH3基因编码的受体是一种表达于血管扁平肌细胞中的单级跨膜蛋白，对血管内皮细胞的分化、发育至关重要。CADASIL 患者前颞叶和外囊区存在特征性WMLs 受累，在MRI 检查时易于发现。研究发现，只有22%的NOTCH3 p.R544C 突变患者出现前颞叶受累，而出现外囊低密度的比例约为46%，而没有NOTCH3 p. R544C 突变的患者中仅12%出现外囊低密度［17］。因此，NOTCH3 p. R544C 突变的患者存在更严重的WMLs［18］。有研究比较了CADASIL和半胱氨酸保留NOTCH3 突变患者、CADASIL 和半胱氨酸相关NOTCH3 突变患者的临床和影像学特征，认为尽管两组表现出相似的临床特征，但NOTCH3突变的患者脑MRI检查中表现出较少的前颞叶受累［19］。一项关于WMLs 患者血脑屏障（BBB）相关机制的研究发现，白细胞介素1β（IL-1β）可以影响周细胞中NOTCH3 表达增加的聚集依赖性，从而可诱导周细胞分泌基质金属蛋白酶9（MMP-9），并破坏BBB完整性，进而引发WMLs［20］。有研究对1例CADASIL 患者的临床资料及其基因突变情况进行评估分析发现，家族先证者及部分家族成员存在NOTCH3 基因19 号染色体第11 个外显子p. R578C突 变［21］。因 此，NOTCH3 基 因 突 变 与WMLs 密 切相关。

4 丝氨酸蛋白酶1（HTRA1）基因多态性与WMLs发病

HTRA1 是一种与家族性小血管疾病有关的分泌型丝氨酸蛋白酶，而伴有皮质下梗死和WMLs 的常染色体隐性脑动脉病（CARASIL）是由HTRA1 基因突变引起的一种神经系统隐性遗传性血管病。CARASIL 是一种以脱发、脑血管缺血性疾病、骨骼系统退行性变及进行性认知功能减退等为特征的家族性疾病，患者颅脑MRI 可显示大脑室周围和大脑深部的白质高信号。在某些情况下，颞叶和额外膜处病变与CADASIL 的表现类似。MALIK 等［22］在全外显子基因组负担测试中发现，具有破坏性错义和功能缺失变异的HTRA1 基因可导致WMLs 病灶体积增大。有研究进行特定负荷测试结果显示，与WMLs患者病灶体积有关的是仅限于CARASIL基因蛋白酶域的罕见变异。有研究对HTRA1 基因的外显子1～9进行双向测序时发现，HTRA1基因外显子4中的c.854 C＞T 突变可导致脯氨酸变为亮氨酸（p.P285L），扩展了已知的CARASIL 相关HTRA1 基因突变［23］。HTRA1 在各种细胞过程中均可发挥调节作用，尤其是在转化生长因子β（TGF-β）信号传导方面。研究发现，HTRA1 功能丧失会引起小鼠脑组织和胚胎性纤维细胞TGF-β 通路下调，而HTRA1突变使丝氨酸蛋白酶活性丧失，造成TGF-β增多，导致深部脑白质的缺血性改变［24］。

5 解偶联蛋白4（mUCP4）基因多态性与WMLs发病

线粒体解偶联蛋白（UCPs）是一种存在于线粒体内膜并参与H+内流的跨膜蛋白，通过消除两侧跨膜质子浓度差，减缓氧化磷酸化过程，并阻止磷酸腺苷的产生，目前共发现了UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5 五种类型。有研究对401 例无梗死的WMLs 患者和451 例无神经影像学改变的受试者临床和遗传数据对比分析发现，UCP4的纯合基因变异可导致WMLs 的发生，其遗传变异rs10807344 CC 基因型对WMLs 的发生具有保护作用［25］。同时UCPs可中和线粒体鞘电位，抑制活性电子进入线粒体膜气道，延缓有害活性氧引起的神经细胞和胶质细胞衰老，减少由皮质微血管疾病引起的慢性脑缺血，进而抑制WMLs的发生。

6 Ⅳ型胶原蛋白基因α1（COL4A1）基因多态性与WMLs发病

位于染色体13q34 中COL4A1 基因的长度为6 549 bq，而编码Ⅳ型胶原蛋白的α链有6种，即α1～α6。α1～α6 位于3 个不同的染色体上，COL4A1 和COL4A2 位于13q34，COL4A3 和COL4A4 位于2q36，COL4A5 和COL4A6 位于XQ22［26］。脑桥常染色体显性微血管病和白质脑病是一种显性常染色体变异引起大脑实质产生空洞型白质的遗传性疾病，其主要病因由COL4A1基因突变引起［27］。Pontine常染色体显性遗传微血管病和白质脑病是最新定义的脑小血管病亚型，其发病与COL4A1 3′非翻译区突变有关。COL4A1 突变呈现脑桥和颈脊髓受累，其MRI 检查亦显示脑桥、白质和颈脊髓存在病变［28］。一项关于WMLs 表型相关的顶级基因组研究发现，与WMLs相关的COL4A1/2 复制确保了单基因和多基因缺血性卒中的遗传风险因素在基因水平上是共享的［29］。欧洲一项研究显示，COL4A1/A2 的常见变异rs9521732、rs9521733 和rs9515199 可能会导致中风患者发生散发性CSVD 和脑内出血，并与WMLs 的发生密切相关［30］。一项针对无痴呆和无中风症状受试者的多种族、全基因组荟萃分析表明，COL4A2 SNP rs9515201 与社区人群和中风患者发生WMLs相关［31］。

7 3′-外切核酸酶1（TREX1）基因多态性

TREX1 是一种广泛表达的蛋白质，其基因编码的是TREX1 蛋白，可从DNA 分子的3′端去除核苷酸，可能是DNA 复制过程中形成的不必要片段。而TREX1 基因突变会引起脑白质营养不良患者的视网膜血管病变。TREX1 基因突变多发于中年人，使血管完整性受到影响，产生退行性脑微血管病变，逐渐进展成WMLs 和视网膜血管病变。因此，目前认为TREX1 基因突变也可引起WMLs，但相关证据研究需进一步挖掘。

8 环氧化酶2（COX-2）基因多态性

COX-2 基因介于1q25.0～25.2，包含10 个外源基因和9 个内源基因。环氧化酶（COX）在前列腺素合成和动脉硬化的形成过程中具有重要作用。COX-1 和COX-2 主要存在于人体内，COX-1 是一种稳定的存在于细胞组织中的酶，而COX-2 是存在于血管细胞、平滑肌细胞和其他组织中的诱导酶。SHAN 等［32］对基因组DNA 中的COX-2 基因-1195G＞A 和-765G＞C 多态性进行分析研究发现，COX-2 基因-1195G＞A 多态性和A-1195-G-765 单纯型与中国人群WMLs发病密切相关。

综上所述，ApoE、RAS、NOTCH3、HTRA1 等基因多态性均与WMLs 的发生发展密切相关。但WMLs 患者的病程呈可进展性，脑白质的早期融合或斑片状病变进展最快；通过基因理论研究可帮助早期诊断，从而尽早干预，使其WMLs进展减慢或者不进展甚至病变缩小，避免病情进展和恶化。但WMLs 的发病机制复杂，可能是一个或多个基因多态性结合而引发的。未来需要采用多种研究手段对WMLs 的发病机制进行深入研究，为寻求有效的临床药物或特殊治疗方法提供思路。