郭利平

(天津中医药大学中医药研究院,天津 300020)

糖尿病是发病率最高的一类代谢性疾病。一项研究表明，全球有4.25亿糖尿病患者[1]，国际糖尿病联盟 (IDF)在2019年发布的最新数据中，我国糖尿病患者已达 1.1 亿，位列全球首位，根据预测，至2030年我国罹患糖尿病人数将高达1.51 亿[2]。糖尿病及其慢性并发症已成为严重影响人类健康的全球性公共卫生问题，主要分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和继发性糖尿病四类。临床统计显示，90%以上的糖尿病患者为2型糖尿病(T2DM),是一种以慢性炎症、胰岛素抵抗和胰岛β细胞损伤为特征的代谢性疾病，长期的慢性高血糖可引起周围神经病变、微血管疾病、大血管病变等并发症。近年来，2 型糖尿病的发病趋于年轻化，40 岁之前的早发型患者比例逐渐上升，青少年患者由于不良的饮食及生活习惯，对于血糖的控制难度更大，同时合并的脂代谢紊乱，增加了并发症发生的概率。因此，采取早期干预措施，通过饮食控制、运动及合理用药改善糖代谢异常，减少并发症，才能使患者获益。目前现代医学对本病的治疗以双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4受体抑制剂、SGLT-2受体抑制剂、胰岛素等为主，疗效肯定，但存在靶点单一、容易引发胃肠道反应和心血管风险事件等问题，且部分患者在血糖达标情况下症状仍无明显改善，这在一定程度上影响了临床治疗的效果。中医药在治疗糖尿病方面发挥着重要作用，联合中药实施中西医结合治疗可针对多种病理途径干预糖代谢，控制血糖，缓解临床症状，提高疗效。

笔者认为传统的中医将糖尿病归属于“消渴”范畴，以典型“三多一少”为主要临床症状，核心病机为“阴虚燥热”，治疗多以滋阴降火润燥为主。随着经济增长、生活水平提高，人们的饮食结构从既往低糖、低脂饮食转变成高热量、高脂饮食，加上运动量过少、睡眠不规律、自我保健意识增强、诊疗手段提高等因素，以糖尿病就诊的人群病因病机发生了明显变化，转变为以肥胖、口中甜腻、腹胀、困乏或腹泻的糖尿病早期“脾瘅”症状为主，核心病机“痰湿燥热”，故治疗方法应以清热燥湿为药，经过大量的临床实践证明，葛根芩连汤在治疗2型糖尿病中疗效显著，可以控制血糖，改善临床症状。本文拟从中西医两种理论角度探讨葛根芩连汤治疗湿热型2型糖尿病的机制，为临床诊治糖尿病提供新的思路。

1 以“三消”为主的传统中医对2型糖尿病的认识

中医学中并无糖尿病的论述，依据患者临床症状及病机将其归属“消渴病”范畴，泛指以多饮、多食、多尿、形体消瘦，或尿有甜味为特征的疾病。始见于《黄帝内经·奇病论》所谓：“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”。《古今录验》说：“渴而饮水多，小便数，……甜者，皆是消渴病也。” 又曰：“每发即小便至甜”“焦枯消瘦”等，皆对消渴的临床特点做了明确的论述。本病多因禀赋不足、饮食失调、过食肥甘厚味、情志不遂、房事不洁、热病之后、劳累等原因导致阴津亏损，燥热偏盛所致。以阴虚为本，燥热为标，两者互为因果，阴愈虚则燥热愈盛，燥热愈盛则阴液愈亏，日久热盛耗气，阴虚及阳，导致气阴不足，阴阳两虚。主要分为上中下三消，肺热伤津、口渴多饮为上消，病位在肺，以燥热伤肺，津液不能输布为基本病机；胃火炽盛、消谷善饥为中消，病位在胃，以胃热炽盛，脾阴不足为基本病机；肾不摄水、小便频数为下消，病位在肾，以肾失濡养，开阖固摄失权，水谷精微直趋下泄为基本病机。消渴病日久易发阴损及阳，导致阴阳俱虚或病久入络，血脉瘀滞，出现并发症。本病的基本治则为清热润燥、养阴生津，又依据“三消”病位不同，治疗上略有差异，《医学心悟·三消》言：“治上消者，宜润其肺，兼清其胃”“治中消者，宜清其胃，兼滋其肾”“治下消者，宜滋其肾，兼补其肺”，可谓深得治疗“三消”之要旨。病情后期出现阴阳两虚、血脉瘀阻等证候则酌情配合温阳益肾、阴阳双补、活血通络之法。方药的选择依据病位及津液耗伤程度，选取白虎人参汤、玉女煎、消渴汤、七味白术散、六味地黄丸、金匮肾气丸等方剂加减。

2 以“脾瘅”为主的现代中医对2型糖尿病的认识

现代人因饮食结构变化，加之运动消耗减少、社会心理问题日趋增多、诊疗关口前移等因素影响，许多因糖尿病就诊的患者不再以“三多一少”为典型症状，反而以肥胖、腹胀等为特征，因此众多医家对2型糖尿病“阴虚不足，燥热偏胜”的基本病机认识也有所改变。

多数学者认为，消渴早期分为脾瘅和消瘅。《素问》云：“此五气之溢也，名曰脾瘅。夫五味入口，藏于胃，脾为之行其精气，津液在脾，故令人口甘也；此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”脾瘅多因饮食不节，使胃受纳过盛，脾失健运，谷食不消，中满壅滞，气机不畅，津液不能得到运化、输布，郁遏于脾，痰湿内生，积久化热所致，内热中满、脾虚胃热为核心病机，多见于存在胰岛素抵抗的2型糖尿病，以形体肥胖者居多。治疗以消中满、除内热、化痰湿为主。《灵枢·五变》说：“五脏皆柔弱者，善病消瘅”。 消瘅尤以阴虚体质最易罹患，其发病多与遗传、情志、体质等因素相关，核心病机为气分热盛，多见于1型糖尿病患者或部分 2型糖尿病患者，以形体消瘦者居多，治疗以清热润燥为主。糖尿病的整个疾病从早期到末期的发生、发展过程总体分为郁、热、虚、损四个阶段，不同阶段核心病机不同，证候各异。脾瘅、消瘅属早中期“实”的阶段，以中满内热，脾虚胃热为核心病机，以肠道湿热证、肝胃郁热证、胃肠实热证等证候为主要临床表现;消渴属中晚期“虚”的阶段，以阴虚燥热为核心病机，以阴虚内热、气阴两虚、阴阳两虚为主要证候表现；并发症则属于“损”的阶段，虚实夹杂，兼有痰、瘀、毒等各种病理产物。无论从脾瘅或从消瘅起病，最终发展至消渴及消渴并病。

3 葛根芩连汤的概述

葛根芩连汤出自张仲景《伤寒论》太阳病篇第34条“太阳病，桂枝证，医反下之，利遂不止，脉促者，表未解也;喘而汗出者，葛根芩连汤主之”。主要用于治疗胁热下利，其病机为太阳表邪未解，邪热内陷阳明，大肠湿热壅滞，传导失司，迫津液外泄。方中葛根辛甘、凉，入脾胃经，既能解表退热、生津解毒，又能升脾胃清阳之气，治下利为君。黄连、黄芩苦寒，清热燥湿、厚肠止利为臣；甘草味甘，和里缓急，调和药性。诸药合用，共奏解表清里，燥湿生津之效。然而葛根芩连汤的功效远不止治疗胃肠疾病，中医素有“异病同治”之说，即出现了相同的病机，即使不是同一种疾病仍可选择同一方法治疗，只要有“证”便可用“方”。正如陆九芝云：“孰知此方所用者宏，而所包者广也”。现代研究显示，该方可用于治疗咽喉炎、高血压、心肌炎、缺血性中风、代谢综合征、慢性荨麻疹等涉及呼吸、心血管、内分泌、皮肤等诸多系统的疾病，而对于本方治疗糖尿病的研究近年来日益增多。

《景岳全书》云：“消渴……其为病之肇端，则皆膏粱肥甘之变，酒色劳伤之过，皆富贵人病之，而贫贱者鲜有也”。以往由于诊疗局限性，因消渴就诊的人群占大多数，对脾瘅人群重视不足。随着生活方式改变、养生意识增强、诊断方法的日新月异及疾病认识的前移，脾瘅就诊的人群已经成为糖尿病的主体人群。医家们认为现代人患糖尿病的原因是喜食肥甘、多食少动、昼夜混乱及情志不遂等因素导致脾胃受损所致，肥胖以及糖代谢异常主要是因为痰湿燥热造成的。仝小林[3]认为，肥美之人，湿热中满是2型糖尿病的主要病机，发病机制为脾运不化、湿浊内生，日久化热，湿热内蕴，燥热偏胜，津液亏虚。因此，临床多用清热燥湿，醒脾生津之法，这恰好切中葛根芩连汤所主之证的病机，临床应用后效果理想。宋丽军等[4]采用高效液相色谱法测定葛根芩连汤中含有葛根素、黄芩素、小檗碱、甘草酸、大豆苷等12个化合物，现代药理学研究表明这些单体可改善糖代谢紊乱。葛根中的葛根素可通过促进胰岛素的表达、提高胰岛素敏感性、减轻氧化应激损伤、保护端粒长度、抑制胰岛β细胞凋亡、抑制蛋白质糖基化进程等起到降低血糖的作用[5]；葛根-e类黄酮既可以降糖，还能预防糖尿病并发症。黄连中的小檗碱具有显著降糖、降脂作用，能抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及游离脂肪酸(FFA)的表达，改善胰岛素抵抗[6]，同时具有抗炎、调节肠道菌群的作用。黄芩中主要活性成分黄芩苷能促进葡萄糖摄取和糖酵解，抑制糖异生，改善糖代谢，能显著提高抗氧化酶的活力，对糖尿病及其并发症有一定的防治作用[7]。异甘草素和甘草素的成分甘草，可改善胰岛素抵抗。一项荟萃分析[8]纳入26项随机对照试验，结果表明与单用二甲双胍相比，联用葛根芩连汤可以明显改善空腹血糖及餐后2 h血糖，降低糖化血红蛋白，有效改善与糖尿病相关的口渴、怕热、出汗、腹胀、肥胖等临床症状。有研究对5个经方治疗2型糖尿病进行系统评价，分析葛根芩连汤无论是单独使用还是联合西医常规治疗，对空腹及餐后2 h血糖的控制效果均优于对照组，且较其他经方结果更加稳定。因此，无论从本病的发病机制还是现代药理学研究的角度，均表明葛根芩连汤在治疗湿热型2型糖尿病中疗效显著。

4 葛根芩连汤治疗湿热型2型糖尿病的机制研究

4.1 调节胰岛β细胞功能，促进血糖代谢 胰岛细胞分为α、β、δ细胞，其中胰岛β细胞占总数60%～80%，分泌胰岛素，可以降低血糖，与糖尿病的发病密切相关。α细胞分泌胰高血糖素，其作用同胰岛素相反，可增高血糖；δ细胞主要分泌生长抑素。正常情况下胰岛β细胞分泌的胰岛素与胰岛α细胞分泌的胰高血糖素保持血糖动态平衡。胰岛β细胞功能受损、胰岛素分泌绝对或相对不足(胰岛素抵抗)时，会使血糖升高，引发2型糖尿病。诸多途径均可影响胰岛β细胞的功能，β- 内啡肽可以促进胰岛β细胞的分泌，增加细胞膜阿片μ受体表达，上调葡萄糖转运体4基因的表达，从而加快葡萄糖的摄取和利用，降低血糖浓度。有研究显示，葛根芩连汤中的葛根素可增加血清β- 内啡肽含量，通过上述途径有效调节 T2DM大鼠血糖水平。Srivastava等[9]认为葛根提取物可抑制 DPP4酶的活性，从而抑制胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GIP)的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素，同时抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，通过双向调节提高胰岛素水平，降低血糖。黄连碱能够提高肝脏葡萄糖激酶活性及肝糖原水平，改善血糖代谢，同时降低线粒体膜电位，加速葡萄糖的转运和氧化磷酸化，控制血糖。黄芩中某些黄酮类物质能够有效抑制α-葡萄糖苷酶，以延缓肠道碳水化合物吸收而达到降糖效应。因此葛根芩连汤具有多层次、多靶点调节糖代谢、降低血糖的作用。

4.2 提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指各种内源性及外源性因素使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性地分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖稳定，导致机体对胰岛素的敏感性降低所致。持续胰岛素抵抗状态是诱发2型糖尿病及代谢综合征的主要原因，改善胰岛素抵抗能够有效地控制血糖。罗新新等[10]用不同浓度的葛根芩连汤含药血清干预糖尿病大鼠脂肪组织中的RNA及IR-3T3-L1细胞模型中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、脂联素(ADPN)、葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)、乙酰辅酶A羧化酶α基因(ACACA)和乙酰辅酶A羧化酶β(ACACB)基因mRNA表达水平，结果提示，葛根芩连汤可以通过激活PPARγ上调ADPN、GLUT4，改善脂肪组织胰岛素抵抗，调节糖代谢。甘丙肽可以提高胰岛素敏感性，其有三个亚型受体(GALR)，方彭华[11]研究证实，葛根芩连汤中的有效成分黄芩苷，可通过激活GALR2促进AKT/AS160/GLUT4和P38MAPK/PGC-1α/GLUT4信号传导,增加肌细胞GLUT4表达和膜转位,改善胰岛素抵抗。近年来，miRNA已作为研究胰岛素抵抗及其并发症的分子机制热点，葛根芩连汤中的黄连素可通过抑制肝脏组织miRNA-29A、miR-146b调控SIRT1/FoxO1信号通路，增加胰岛素敏感性。李津等[12]用葛根芩连汤水煎剂、发酵液、煮散剂给T2DM大鼠灌胃8周，结果显示空腹、餐后2 h血糖、胰岛素抵抗因子均下降，但发酵液更明显，可能通过影响骨骼肌的p38MAPK活性上调GLUT4表达,促进了外周组织对葡萄糖的摄取和利用,从而改善胰岛素抵抗。王烨等[13]通过观察自发肥胖型2型糖尿病大鼠的血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数、胰腺组织中核因子NF-κB、胰岛素受体底物2(IRS2)及FFA等，证实葛根芩连汤可以明显降低血糖，增加胰岛素水平，通过调控及NF-κB/IRS2通路，降低FFA改善胰岛素抵抗。周琦等[14]发现葛根芩连汤可以上调IRS-2、PI3K p85、Akt2、p-IRS2、p-PI3K p85、p-Akt2蛋白及mRNA表达，通过提高IRS-2/PI3K-Akt信号通路的活性起到保护胰岛β细胞、改善胰岛素抵抗的作用，控制血糖。 由此可见，葛根芩连汤及其主要成分可通过不同途径干预胰岛素抵抗。

4.3 清除炎症因子，减轻氧化应激反应 在糖尿病发生、发展过程中，炎症因子及氧化应激反应有着极其重要的作用，是造成胰岛β细胞损伤、胰岛素抵抗而诱发2型糖尿病的重要因素。炎症因子的释放及激活引起胰岛内巨噬细胞增加，导致胰岛细胞慢性凋亡。炎症因子如C反应蛋白(CRP)、TNF-α、白细胞介素-6 (IL-6)、单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)以及巨噬细胞的释放在2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用。TNF-α和IL-6通过经典的受体介导过程刺激c-Jun氨基末端激酶(JNK)和IκB激酶-β (IKK-β)/ NF-κB通路，导致炎症介质的上调，诱发胰岛素抵抗。CRP 水平与胰岛素抵抗成正相关，可通过血清 CRP 水平来预测胰岛素抵抗程度，进一步了解糖尿病的进展。王烨等[15]研究发现，葛根芩连汤与降糖基础治疗联合后 CRP 和 IL-6 均明显降低。张利宁等[16]观察172例2型糖尿病患者，结果表明，与单纯使用二甲双胍比较，联合葛根芩连汤患者的hs-CRP、 IL-1、 TNF-α水平均较低，表明葛根芩连汤可改善2型糖尿病患者的炎症状态。周莉萍等[17]将50只T2DM大鼠随机分为三组，葛根芩连汤加减能显著改善其海马组织IL-1β、TNF-α和细胞核内NF-κB p65蛋白表达水平。

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，自由基的产生和抗氧化防御之间严重失衡，从而导致组织损伤的过程。氧化应激状态下，自由基清除障碍，导致活性氧及活性氮等物质在细胞内堆积，细胞膜通透性增加、线粒体肿胀，损伤胰岛β细胞，引起糖尿病及其并发症的发生。研究发现，葛根芩连汤中的小檗碱可以促进内源性一氧化氮合成酶磷酸化，使一氧化氮(NO)合成增加，修复糖尿病引起的内皮损伤，还能通过阻断胰岛素受体降解，修复损伤胰岛细胞，促进胰岛素分泌，降低血糖，减少并发症。刘纯等[18]证明黄芩苷能抑制内皮素(ET)诱导的细胞蛋白分泌功能，减少自由基过度产生，抑制蛋白水解酶的释放而发挥内皮细胞保护作用。董林娟[19]用葛根提取物连续8周予T2DM大鼠灌胃，结果表明，血清中超氧化物歧化酶(SOD)、肝脏丙二醛(MDA)、NO含量均增加，从而提高大鼠抗氧化应激能力，保护内皮细胞，维持血管活性，改善并发症。综上所述，葛根芩连汤可通过改善炎症及氧化应激状态保护胰岛细胞功能，改善糖代谢。

4.4 调节肠道菌群 肠道菌群是人体最大的微生态系统，参与人体的物质和能量代谢，并对人体产生重大影响。近年来研究表明，除肥胖、遗传、胰岛功能障碍外，肠道菌群紊乱在2型糖尿病的发生发展中起着至关重要的作用。肠道菌群结构主要通过调节脂肪储存、影响脂肪因子、增加内毒素释放诱发炎症、抑制短链脂肪酸及降低次级胆汁酸水平导致胰岛素抵抗等机制影响2型糖尿病的发生、发展。周子妍等[20]用葛根芩连汤不同剂量对胰岛素抵抗的大鼠进行干预，结果表明可以有效降低胰岛素抵抗指数及血糖值，利用对大鼠血清代谢组分析方法，得出马尿酸、溶血磷脂酰胆碱、12-去氧胆酸、3-Oxo-4，6-choladienoic acid 4种潜在代谢标志物，其中马尿酸能够表征肠道微生物群的情况，12-去氧胆酸和 3-Oxo-4、6-choladienoic acid均属于胆汁酸，能够影响肠道菌群的组成，进而对胰岛素抵抗和血糖浓度产生影响，而葛根芩连汤能使胰岛素抵抗大鼠血清中上述四种物质回调，从而调节肠道菌群，改善胰岛素抵抗，控制血糖。章常华等[21]将高脂饲料喂养的KK-Ay小鼠分为五组，与吡格列酮组比较，用不同浓度的葛根芩连汤灌胃4周后发现，高、中、低剂量组TNF-α均明显低于模型组及吡格列酮组，且高剂量DGGE图谱条带数目明显增多，经克隆、测序和Blast比对分析，在高剂量组中发现约翰逊氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii，表明高剂量葛根芩连汤可明显调节肠道菌群结构，降低炎症因子，改善胰岛素抵抗。Xu等[22]用葛根芩连汤处理T2DM大鼠，结果显示，显著改变了肠道整体菌群结构，丰富了许多丁酸产菌，包括Faecalibacterium和Roseburia，显著升高大鼠粪便中短链脂肪酸水平，血清中促炎细胞因子浓度及免疫相关基因Nfkb1、Stat1、Ifnrg1表达明显降低，减轻了肠道炎症，降低了血糖。Th17和Treg是肠道黏膜固有层中CD4+T细胞的重要亚群，Th17/Treg的平衡对维持肠道免疫稳态有重要意义。冯新格等[23]研究证实，2型糖尿病患者服用葛根芩连汤后空腹及餐后血糖水平明显降低，与增加患者肠道梭菌属、双歧杆菌的相对丰度， 减少肠杆菌科数量有关。研究发现葛根芩连汤可增加益生菌普氏粪杆菌相对丰度，使空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白等指标下降。葛根芩连汤多靶点调节肠道菌群亦是控制血糖、改善胰岛素抵抗的重要因素。

4.5 缓解并发症，改善合并症 临床数据显示，糖尿病发病后10年左右，将有30%～40%的患者至少会发生一种并发症，且并发症一旦产生，药物治疗很难逆转。对糖尿病早发现、早治疗、防止或延缓并发症的发生是控制血糖的根本目标。穆托航等[24]对80例糖尿病肾病患者进行观察，结果显示与单用缬沙坦组相比，联用葛根芩连汤组降低血清肌酐、尿素氮更为显著，中重度水肿及中重度尿蛋白发生率均较低。陈迎春等[25]研究证实葛根芩连汤联合尾静脉移植的脂肪间充质干细胞(ADSCs)可以降低糖尿病大鼠的血糖，提高胰岛素水平，改善尿素氮、肌酐及24 h尿蛋白定量测定值。邓妍妍等[26]通过对70例湿热型糖尿病肾病患者的观察提示，葛根芩连汤可以降低血糖、糖化血红蛋白及尿微量白蛋白排泄率，其机制可能是通过下调外周血管内皮生长因子(VEGF)的分泌实现的。王美子等[27]将60只糖尿病肾病大鼠分为四组，分别给予双蒸水、葛根芩连汤及罗格列酮6周，结果表明葛根芩连汤可以改善肾功能及肾小球硬化指标，抑制足细胞焦亡标志分子的表达特征和水平，通过上调肾组织IRS1/PI3K/Akt信号通路关键信号分子蛋白表达水平改善胰岛素抵抗。吴奇志[28]对160例糖尿病早期视网膜病变患者进行研究，试验结果表明联合葛根芩连汤的患者血糖控制、血清VEGF的表达及视力的变化均明显优于单纯降糖药或胰岛素治疗。刘亮[29]对45只T2DM大鼠进行研究，通过Westem blot法、TUNEL法检测血糖、胰岛素、血脂、视网膜蛋白激酶B(PKB)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)表达及凋亡相关蛋白(C-myc)的凋亡指数，结果表明葛根芩连汤能够有效降低血糖及血脂，改善胰岛素抵抗，增加PKB表达，减低炎性细胞因子ICAM-1表达及C-myc的凋亡指数，抑制糖尿病大鼠视网膜病变。同时，联合人羊膜间充质干细胞移植的方法干预糖尿病大鼠，研究结果显示可明显降低血清胰岛素水平，改善糖尿病大鼠视网膜的病理形态，抑制CD45与血管内皮生长因mRNA的表达,从而改善糖尿病视网膜病损严重程度。袁有才等[30]通过对2型糖尿病大鼠海马组织的研究，证实新葛根芩连汤可以上调PI3K/Akt/CREB mRNA、IGF-1的表达,改善糖尿病大鼠认知功能障碍及学习记忆能力，同时通过上调紧密连接蛋白occludin/Claudins-5/ZO-1表达可明显降低Evans blue外渗，保护糖尿病大鼠海马区血脑屏障，改善糖尿病大鼠认知功能。张晶等[31]的研究纳入95名2型糖尿病合并下肢血管病变患者，结果显示，与单用二甲双胍组比较，联合应用葛根芩连汤可以明显降低炎症因子水平，升高踝-肱动脉血压比值(ABI)、足背动脉血管内径、血流峰值(VMB)及平均血流速度(VMT)水平，改善下肢供血，提高临床疗效。

葛根芩连汤对糖尿病合并的相关疾病亦有明显作用。夏梦琳[32]研究表明复方葛根芩连汤可以通过降低血清中脂肪因子FGF21、TNF-α水平及升高血清APN水平，提高2型糖尿病合并非乙醇性脂肪肝病患者的临床疗效。王彤雪[33]对符合脾虚肝郁、瘀浊内阻证诊断的2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病60例患者进行研究发现，复方葛根芩连汤可通过下调Visfatin、RBP4表达，增加SFRP5含量，调节糖脂代谢，降低血糖。邹慧[34]证实用葛根芩连汤治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者，除降糖、提高胰岛素敏感性作用外可显著降低甘油三酯、胆固醇及低密度脂蛋白，改善肝脏B型超声分级，降低血清脂肪因子chemerin、resistin水平。刘德鹏[35]选取60例2型糖尿病合并桥本氏甲状腺炎的湿热瘀毒型患者，均给予降糖基础治疗，治疗组予葛根芩连汤加减的中药，对照组予优甲乐，12周后与对照组相比，治疗组临床症状、血糖及胰岛素水平、甲状腺功能均优于优甲乐组。

5 小 结

2型糖尿病发生与遗传、生活习惯、环境及认知水平等因素相关，其发病机制复杂，与许多生理、病理过程紧密联系。葛根芩连汤作为经典传统经方可通过改善胰岛细胞功能、提高胰岛素敏感性、抗炎、抗氧化应激、调节肠道菌群及基因表达等方式多途径干预糖代谢，同时通过调节血脂、减轻体重、抗动脉硬化、延缓并发症、调节内分泌系统疾病等进一步发挥控制血糖的作用。但是仍存在一些不足，首先，虽有大量的临床试验表明葛根芩连汤有明显的降糖作用，但存在样本量较小、可重复性较差、结局指标缺乏标准等问题。其次，对于改善胰岛素抵抗、抗炎、抗氧化等相关研究较为充分，但具体分子机制及环节通路尚不明确，并且对肠道菌群、基因表达及2型糖尿病其他病理机制缺乏大量规范的临床实验研究。再次，虽有糖尿病肾病、下肢血管、周围神经病变等微血管并发症研究，但长周期研究及数量相对较少，缺乏对糖尿病并发大血管病变和合并病的规范试验研究，不同部位并发症治疗的相关证据亟待填补。针对这些不足，我们当在循证医学的指导下，完善临床实验流程、规范实验设计，与现代2型糖尿病相关研究齐头并进，加强本方多层次分子机制及基因水平的干预研究，多靶点全方位深入探讨其作用机制，扩大研究适应症及研究周期，纳入较多的样本量，规范临床研究，获得临床高质量的证据，为葛根芩连汤治疗2型糖尿病的中医药成果规范、推广奠定基础。