高旗，孙天培，武广义

(1.河北大学临床医学院，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院麻醉科，河北 保定 071000)

术后谵妄[1]是一种急性精神错乱状态，以注意力下降、意识和认知紊乱、知觉障碍为特点，病程具有波动性，通常在术后5 d内出现。根据临床表现分为以下3种类型：高活动型、低活动型和混合型。其中高活动型谵妄约占25%，患者常有明显的临床症状而容易被发现和关注。临床表现为烦躁不安、易激惹、突发攻击、出现幻觉和胡言乱语等症状。低活动型谵妄约占50%，临床表现不明显，容易被忽视。可表现为嗜睡、沉默不语、安静不动等。混合型谵妄约占25%，可同时具有高活动型和低活动型谵妄的部分临床特点。

术后谵妄常发生于老年人，是老年人最常见的手术并发症[2]，严重影响患者的预后，与延长住院时间、增加经济负担、降低生活质量、增加术后病死率及远期术后认知功能障碍发生率等密切相关[3-6]。术后谵妄是易感因素和诱发因素共同作用的结果，其发病率与患者年龄、手术类型、手术时机(急诊或择期)、术前认知水平、教育程度以及谵妄评估工具等密切相关。不同类型手术谵妄的发生率更是有很大差异，如心脏手术后谵妄发生率为6%～46%[7]，血管手术后谵妄发生率为5%～39%[8]，胃肠道手术后谵妄发生率为8%～54%[9]。一项Meta分析报道髋关节置换术患者术后谵妄的发生率为4%～53.3%[1]。在美国，每年有超过260万65岁及以上的老年人患有谵妄，估计每年的医疗保险支出超过1 640亿美元[10]。值得庆幸的是，高达40.0%的谵妄是可以预防的[11]。尽管术后谵妄是一个日益严重的公共卫生问题，但基础性问题却大大阻碍了临床和科技进步的步伐。根本原因是谵妄的病理生理机制尚不完全清楚，目前常见的理论有炎症学说、神经递质学说、睡眠-觉醒周期障碍和肠道菌群失调。

1 炎症学说

炎症学说是目前研究比较火热的学说，术后谵妄的潜在机制包括炎症介质的过度释放、胶质细胞的激活、血-脑脊液屏障的损伤、外周免疫细胞侵入中枢神经系统、术后炎症的延迟恢复[12]。小胶质细胞活化在中枢神经系统的失调中起着关键作用[13]。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞,是高度运动的细胞,具有促进突触活动和重塑的作用。手术引起炎症,激活先天性免疫系统,刺激小胶质细胞活化,小胶质细胞过度活化会导致中枢神经系统损伤,进而降低了术后谵妄的发生阈值[14]。同时手术后引起全身炎症反应,激活炎症介质,导致促炎因子释放,破坏血-脑脊液屏障,细菌产生的毒素通过血-脑脊液屏障,破坏中枢神经功能,最终导致术后谵妄[15]。术后谵妄患者体内的一些促炎因子(如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、C-反应蛋白等)水平要高于无术后谵妄的患者[16]。

有研究[16]表明，年龄是术后谵妄的独立危险因素。而其他研究[17]表明，与年轻人相比，年老但其他方面健康的个体外周免疫系统的激活会引发过度的大脑炎症反应。衰老似乎是小胶质细胞的“启动”刺激，被刺激的小胶质细胞释放促炎因子，并且通过外周信号传递炎症，进行二次刺激，最终造成神经炎症的恶性循环。这可以解释为什么老年患者即使是在看似微不足道的突发事件之后，特别容易出现谵妄。

2 神经递质学说

术后谵妄和神经递质异常相关,包括乙酰胆碱(ACh)、多巴胺、5-羟色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素等代谢异常。

2.1 胆碱能系统异常

胆碱能系统是大脑中最重要的神经递质系统之一,这是意识觉醒的重要组成部分。ACh水平对于调节快速眼动睡眠、学习和记忆、脑电图同步等也至关重要。突触后膜中乙酰胆碱毒蕈碱M1受体受到抑制时,可产生与谵妄相似的临床症状,包括意识障碍、出现幻觉、其他认知障碍等[18]。有研究[19]表明,术后谵妄患者的血浆和脑脊液中的ACh水平较无术后谵妄患者低。还有研究证明抗胆碱能药物具有致谵妄作用。因此,可以认为中枢胆碱能传递障碍会引起术后谵妄,手术引起的炎症反应可能是其主要诱因。此外,ACh还会抑制一些炎症因子(如IL-6、IL-8等)释放,因此高水平ACh可以免受过度活跃的炎症反应,而胆碱能活性的降低可导致神经炎症，并进一步加重谵妄[20]。

2.2 多巴胺异常

多巴胺的传递异常也会导致谵妄，多巴胺水平升高与谵妄相关，尤其是兴奋性和过度活跃性谵妄[21]。多巴胺水平异常可通过以下3个途径引起患者谵妄:(1)多巴胺的直接兴奋性活动[22];(2)多巴胺增强谷氨酸介导的损伤，提高谷氨酸的兴奋毒性作用[23];(3)过量多巴胺本身可能通过独立于氧化应激的机制诱导细胞凋亡[24]。Yilmaz等[25]研究表明,随着年龄增长,多巴胺输注是冠状动脉搭桥术患者谵妄的独立危险因素。

2.3 其他神经递质异常

与谵妄相关的其他神经递质包括5-HT、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸等。5-HT是一种用于调节认知、情绪和唤醒的关键递质。5-HT水平在兴奋型谵妄中降低,而在抑制型谵妄中升高[22]。Papadopoulos等[26]研究了5-HT受体拮抗剂的术后给药是否对骨科手术术后谵妄有预防作用。在他们的研究中,与安慰剂组相比，昂丹司琼组术后谵妄的发生率和持续时间更低。Shin等[27]研究发现，使用5-HT受体拮抗剂可显著降低硬膜外或腰硬联合麻醉下骨科下肢手术的老年患者术后谵妄的风险。此外,帕洛诺司琼在降低术后谵妄方面优于雷莫司琼,可考虑用于术后谵妄的预防。但是,还需要进一步前瞻性研究来证实在区域麻醉和全身麻醉中使用不同5-HT受体拮抗剂可使术后谵妄的发生率降低。γ-氨基丁酸是中枢神经系统的主要抑制性神经递质,γ-氨基丁酸无论是增多还是减少,都与谵妄相关。服用γ-氨基丁酸能药物与较高的谵妄发病率相关[22]。有研究[28]表明,术后谵妄患者的平均血浆γ-氨基丁酸浓度低于无术后谵妄的患者。肾上腺素能水平在调节注意力、焦虑和情绪方面起着重要作用,α2肾上腺素能受体激动剂右美托咪定可降低接受心脏和非心脏手术患者术后谵妄的发生率和持续时间[29-30]。

3 睡眠-觉醒周期障碍

老年患者在住院期间经常会出现昼夜节律紊乱,一方面是医院的环境嘈杂,另一方面是疾病造成患者的心理压力增加。已发现睡眠中断和昼夜节律紊乱是谵妄的危险因素。褪黑激素是松果体中产生的一种激素，参与昼夜节律和睡眠-觉醒周期[31]。血浆中的褪黑激素在白天和夜间有所不同,并且在健康人类受试者中通常随着年龄的增长而降低。在医院环境中补充褪黑激素以帮助模仿昼夜节律可能有助于预防高危患者的谵妄[32]。此外,有观察[33]显示，老年患者褪黑激素分泌模式紊乱,谵妄高危患者的褪黑激素水平可能较低。Shen等[34]研究表明，术后褪黑激素水平显著降低可用于预测接受全身麻醉腹部大手术的老年患者术后谵妄的发生率。这些因素都表明褪黑激素在谵妄中的潜在作用。然而,De Jonghe 等[35]研究了接受髋部骨折手术的老年患者,使用 DSM-5 标准发现褪黑激素组和安慰剂组在谵妄发生率方面差异没有统计学意义(29.6% vs 25.5%，P=0.4)。在 3 个月的随访中,两组之间在病死率或认知功能方面差异无统计学意义。在一项针对内科病房老年患者的研究中，Jaiswal 等[36]发现，褪黑激素组与安慰剂组谵妄发生率的差异无统计学意义(22.2% vs 9.1%，P=0.19)。目前褪黑激素预防谵妄的疗效尚不明确。强烈建议使用标准化评估工具、更大的多中心随机对照试验和标准化褪黑激素剂量,以正确检测褪黑激素对谵妄发生率的影响[37]。

4 肠道菌群失调

肠道菌群失调和术后谵妄通过肠道菌群脑-肠轴紧密地联系了起来[38]。肠道菌群通过调节免疫反应、间接或者直接激活迷走神经、影响肠内分泌系统、调节细菌代谢产物等多种途径影响术后谵妄和认知障碍[39]。也有研究[40]表明，在老龄的基础上,手术以及麻醉所引起的应激反应将促进谵妄和认知功能障碍的发生。Ning等[41]研究表明,麻醉和手术引起肠道微生物菌群的年龄依赖性变化，进而出现肠道微生物菌群失调，主要表现为菌群的丰度和多样性随年龄增加而明显减少,从而导致小鼠术后谵妄。有研究[42-43]通过16S rRNA 基因测序发现,术后谵妄小鼠的肠道细菌种类和数量明显少于非术后谵妄小鼠,表现为24种肠道细菌在6个系统(门、纲、目、科、属和种)发育水平发生了显著变化。目前多项研究表明，微生物菌群失调和术后谵妄间有着相关的联系,并着眼于通过改善肠道微生物菌群来治疗相关认知疾病。Yang等[44]研究表明,术前连续服用益生元(低聚半乳糖混合物)3周,可以通过微生物菌群脑-肠轴改善术后谵妄并减轻手术引起的神经炎症。但是未来的临床试验仍然需要验证肠道微生物菌群在术后谵妄发病机制和治疗机制中的作用。

5 小结

术后谵妄是多因素共同作用的结果,他们并不是单一的作用,而是多种因素相互影响、相互联系的关系。目前有炎症学说、神经递质学说、睡眠-觉醒周期学说、肠道菌群失调等多种学说,他们在一定程度上解释了术后谵妄的病理生理机制。但目前尚无明确的治疗方法，因此了解和明确术后谵妄的病理生理和发病机制非常迫切,有助于早期发现和诊断术后谵妄,为未来的研究和治疗提供一定的帮助。