杨 坤， 辛晓蓉

(四川省医学科学院，四川省人民医院眼科，成都 610072)

高海拔视网膜病(high altitude retinopathy，HAR)是指机体暴露于高海拔低压缺氧环境，不能适应环境变化而引起的急性视网膜病变，主要表现为高海拔视网膜出血、视盘水肿和棉絮斑。西医诊断疾病结合中医辨证的现代病证结合模式，已经贯穿于现实中医临床诊疗和科学研究的每一环节[1]。病证结合的诊疗体系在中医眼病，尤其在眼底病的辨证论治中具有优势地位，宏观结合微观、功能结合形态的病证结合辨证模式，将会提高眼底病的辨证水平[2]。任何复杂的证都是由病位、病性等证素组合而成，准确判断证素可执简驭繁地把握复杂动态的证。其中，病性是当前证候的本质和关键，是辨证中最重要、最困难之处，病性的辨别结果直接关系到治疗方法的确定和落实[3]。在病证结合体系中，由于疾病本身的特异性，特定疾病定位明确，此时在中医证候辨证中多可舍病位而辨病性[4]。HAR是眼科特有疾病，属于中医眼底病范畴，在病证结合模式下，HAR视网膜出血、视盘水肿据其解剖位置病位明确。但是中医对HAR的病性特征无确切认识，临床防治缺乏针对性，所以辨识HAR证候的病性特征是对其病机认识的重要过程，具有重要意义。本文将从中医整体观念、中医局部眼底辨证、证的现代分子生物学观点三个方面，探讨高原低压缺氧环境下引起HAR视网膜出血、视盘水肿中医证候的病性特征。HAR属于急性高原病之一，探究HAR的病性特征可以从中医对急性高原病(acute mountain sickness，AMS)证候特点的研究文献中进行挖掘、考察。

1 以中医整体观念辨识HAR的病性特征

人体处于高原环境容易罹患气虚证[5]。在一项青海高原自然人群中医体质调查中发现，9种中医体质中，气虚质最多，其中兼夹偏颇体质占比82.20%，痰湿质、瘀血质各占比27.54%、16.95%[6]。中医临床研究发现，在高原病各证型中，气虚血瘀兼挟痰湿者占比21.43%，海拔高度与证型的变化存在关联。随海拔升高，单纯气虚证减少，而气虚血瘀兼挟痰湿证者明显增加，病性特征更加复杂[7]。高原肺水肿、高原脑水肿在病性上以气虚兼挟痰湿为主，随海拔升高多具有兼挟瘀血的病性特点[8]。高原安、三康胶囊等中药制剂具有显著的急性高原病防治作用，其主要中药组成和功效均体现出中医对AMS益气活血、温化痰饮的治则。中医药学者通过多年的高原病研究认为，预防AMS多以益气渗湿、活血逐瘀类中药为大法，治疗AMS尤其是高原肺水肿、脑水肿多以益气泄肺利水、豁痰开窍类中药为要务[9]。高海拔低压缺氧环境下，人体诸多脏腑功能失调，气虚是基本证候。气虚促使人体气血津液代谢紊乱，即气不摄血造成出血；气不行血，导致气虚血瘀；气不温煦、布津，致使津凝痰聚，痰瘀互生、互化。AMS表现为气虚痰瘀杂合致病的病性特征。基于中医整体观我们认为，HAR和AMS具有一致的病性特征。

2 基于局部眼底辨证来辨识HAR的病性特征

2.1 眼底出血、视网膜水肿的病性特征

中医眼科通过辨证眼底变化，如视网膜出血、水肿、渗出等眼底病常见的病理改变，可以进行眼底病性证素的辨证分析[10]。《金匮要略·水气病脉证并治第十四》云：“经为血，血不利则为水。”唐容川云：“失血家往往水肿，瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”，强调眼底出血与水有关的观点认为，水病可以治血，血病可以治水，即“水血同治”[11]。眼底出血多伴有视网膜水肿，此乃血病致水病。一般认为水、湿、痰、饮异名而同类，临床难以截然划分，且与肺脾肾三焦功能的失常有关，都是津液输布障碍的病理产物，极易阻滞气机，损伤阳气，病机都极为相似。有学者提出痰、饮、湿统一论[12]，或以“痰”统领痰、饮、水、湿诸证概念，泛指一切病理性水液[13]，强调眼底出血与痰瘀有关的观点在治疗上以痰瘀同治为大法[14]。巢元方云：“诸痰者，此由血脉壅塞、饮水结聚而不消散，故能痰也。”朱丹溪云：“痰挟瘀血，遂成窠囊”，都揭示了痰瘀同病的实质，而“痰瘀”可作为一种内生胶结、有别于痰饮、瘀血致病能力更强的新生致病因素[15]。王清任云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”张景岳云：“若元气日衰，则水谷津液，无非痰耳。”气虚无力推动血行，气不布津，可酿成气虚血瘀、痰浊凝聚之证。《景岳全书·卷之三十一贯集·杂证谟》云：“故《内经》之不言痰者，正以痰非病之本，而痰惟病之标耳。”有学者认为，痰瘀互结属本虚标实之证[16]。亦有学者提出，眼底出血、视网膜水肿属于痰湿、瘀血等有形之实证，其本质在于肺、脾、肾等脏虚损，气血津液代谢障碍，此“实”乃由虚而来，此种标实的局部眼底证候常与病理学的眼底病变表现一致，对于机体全身而言，虚证的情况并未改变，即为本虚标实证或虚实夹杂证[17]。

2.2 眼底辨证辨识HAR的病性特征

气虚、痰瘀致病并非气虚、痰饮、瘀血的简单相加，而是三者杂至合而为病。气虚、痰瘀在急性疾病进展中起到相互促进作用，中医急症病机的关键在于“正气虚于一时，邪气暴盛而突发”，气虚痰瘀是诸多急症疾病的核心病机[18]。HAR属于急性高原病之一，高原清气匮乏，肺脾肾之气易虚，气虚是其基本证候，气虚之渐可致阳虚[16]，肺脾肾气阳两虚，血行、水液转输迟滞，气虚痰瘀合病，蒙蔽清窍，凝滞于眼底，遂成“窠囊”。以眼底辨证观点认为，HAR视网膜出血、视盘水肿的重要病机是气虚、痰瘀，属于本虚标实的中医眼底证候，具有气虚、痰瘀致病因素相互影响、变生气虚痰瘀杂合致病的病性特征。

3 以证的分子生物学观点辨识HAR病性特征

HAR视网膜出血、视盘水肿属于气虚痰瘀致病的认识是中医通过局部辨证HAR视网膜出血、视盘水肿的证候特点，并运用气虚痰瘀致病特点的知识总结进行取象比类得出的中医病性特征。证蕴含病症的内部机制，证可通过病症病机进行更深层次的“取象比类”。我们可通过“取象”以证统病模式下不同病症的关键分子生物学病理损害机制，推演“比类”此证的分子生物学致病机理，扩大证的生物学机理在其他异病同证病症中的应用范围。证与西医疾病的分子生物学机制结合研究是现代病证结合模式下探求证本质的研究方向之一[15]，也是证候特征预使用现代分子生物学内容认识证、表述证的研究方法。探查中医证候下HAR病理损害的分子生物学机制可以运用以证统病的认知思维，归纳证的现代生物学表述内容，并有助于认识HAR中医生物学的病性特征。

3.1 高海拔视网膜病的病理学特征和炎症、氧化应激的分子生物学机制

急性高原病包括急性高原反应、高原脑水肿、高原肺水肿和HAR[19]。高海拔低压缺氧会导致视网膜形态学的改变，如视网膜出血、视盘水肿[20]。视网膜出血、视盘水肿不仅是HAR视网膜改变的重要病理表现，而且在AMS进展中起警示作用，尤其是高原脑水肿早期发现的“窗口”。

3.1.1 HAR视网膜出血、视盘水肿的病理学改变 视网膜出血、视盘水肿都是HAR病理学改变的重要特征。有关高海拔视网膜出血发病率的报道从0%～79%不等[19,21]。高海拔视网膜出血的病理学改变表现为视网膜神经纤维浅层的出血，出血累及黄斑时可引起明显的视觉障碍[22]。Bosch等[23]报道高海拔视盘水肿的发生率达59%，视网膜出血和视盘水肿都是高海拔整体缺氧易感性的征象[24]。炎症、氧化应激反应可促使脑膜上皮细胞受损，导致脑脊液组分失衡、动力学改变，可能是视网膜出血、视盘水肿的发病因素之一[25]。HAR存在多种发病机制，其中炎症和氧化应激机制在HAR发病过程中起到重要作用。

3.1.2 HAR病理机制中炎症介质的作用 血-视网膜屏障(blood retinal barrier，BRB)在视网膜内微环境的稳态调节中起着重要作用，由内外两层BRB组成。内外层BRB(inner blood retinal barrier，iBRB)、(out blood retinal barrier，oBRB)由相邻的视网膜毛细血管内皮细胞和视网膜色素上皮细胞(retina pigment epithelium，RPE)之间的紧密连接形成。紧密连接及其相关蛋白，包括闭锁小带蛋白(zonula occludens，ZO)、Occludin和闭合蛋白等构成连接复合体，防止物质穿细胞间渗透，发挥维持视网膜BRB结构和功能屏障的作用。视网膜小胶质细胞在缺氧时进入激活状态，可产生过量的炎症细胞因子，如白介素6(interleukin-6，IL-6)、白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等[26]。TNF-α、IL-1β、IL-6的上调均可引起视网膜血管内皮细胞通透性增高，导致血管渗漏并破坏BRB，其中IL-1β参与iBRB的分解[27，28]，TNF-α可导致RPE之间紧密连接蛋白的破坏而损伤oBRB[29]。IL-6可以增加RPE细胞中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)mRNA水平，VEGF上调时可以改变内皮细胞的紧密连接，导致血管内液体渗漏[27]。此外，IL-6募集小胶质细胞进入RPE细胞层，促使小胶质细胞产生并分泌TNF-α激活核因子-κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)，间接导致RPE细胞层ZO-1的中断，破坏oBRB[30]。炎症可诱导氧化应激反应，机体在应对炎症刺激过程中，NF-κB在控制低氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor1alpha，HIF-1α)基因表达过程中起促进作用[31]，如促炎细胞因子TNF-α、IL-1β可以通过NF-κB依赖的方式激活HIF-1α[32]，诱导视网膜氧化应激反应。

3.1.3 HAR病理机制中氧化应激的作用 氧化应激反应是由于活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生和消除之间的失衡引起，可导致细胞氧化还原信号的中断和分子损伤。视网膜氧化应激状态主要通过丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性影响视网膜功能[33]。视网膜较脑组织新陈代谢活跃，需要更高的耗氧量[34]，并且富含多不饱和脂肪酸，易遭受氧化应激攻击，氧化生成自由基产生细胞毒性，引起核酸、脂质、蛋白质和碳水化合物的过氧化反应，导致视网膜损害[35]。Xin等[20]研究发现，低压缺氧环境可增加视网膜中HIF-1α的表达，细胞氧化应激反应增强，对视网膜产生潜在的病理影响。RPE具有较高的代谢需求，视网膜缺氧引起的氧化应激反应促使RPE线粒体中的线粒体电子传递链复合物产生ROS，并从线粒体膜外漏[36]，直接损伤RPE的紧密连接并破坏oBRB[37]。周细胞参与维持毛细血管结构、抑制内皮细胞增殖和参与血管生成等，与iBRB功能密切相关。氧化应激可导致紧密连接Occludin和ZO-1的重新分布，影响周细胞肌动蛋白细胞骨架的重新排列，增加血管内皮通透性，损害iBRB和oBRB的完整性[23]。此外，氧化应激在炎症过程中起促进作用，ROS可激活NF-κB，诱导IL-6、TNF-α和IL-1β表达上调[38]。炎症和氧化应激反应的相互促进作用，共同参与HAR视网膜出血、视盘水肿的病理过程。

3.2 气虚、痰瘀证的炎症、氧化应激机制与HAR病性特征的关系

大量研究表明，不同的体内外环境变化，物理、化学及生物学的致病因素可通过受体导致分子质量或构型的改变，并由此引发机能的变化，从而使人体表现出不同的证[39]，因此辨证具有一定的分子生物学物质基础。

3.2.1 气虚证与HAR病性特征的关系 肺气虚证COPD患者IL-1β、IL-8、TNF-α等炎症介质水平均明显升高[40]，而补益脾肺气虚的六味补气胶囊可以降低COPD气虚证IL-1β、TNF-α等炎症因子水平[41]。炎症因子TNF-α、IL-6、IL-8参与肺气虚证、肺阳虚证的病理过程，并促进肺气虚证向肺阳虚证的病理演变[42]。气虚证小鼠心肌SOD活力显著降低，心肌MDA、血清TNF-α含量显著升高，同时存在心肌细胞炎症、氧自由基损害[43]，使用益气治法对气虚证SOD、MDA水平有显著的有益作用[44]。有研究认为，炎症因子的活性增强与气虚证密切相关，可作为中医辨证分型的客观依据[45]，氧自由基代谢失衡、SOD、MDA含量的变化，可作为气虚证重要的客观指标之一[46]。气虚证是急性高原病的基本病性特征，是因本虚而导致HAR炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α、氧化应激因子MDA等过度产生的初始阶段。气虚证的炎症、氧化应激机制可能是促使HAR视网膜病理损害的始动因素。

3.2.2 痰瘀证与HAR病性特征的关系 脑梗死后认知功能障碍痰瘀证患者 IL-6、TNF-α等炎症因子水平均高于非痰瘀证者，痰瘀证者的炎症反应更加明显，血管内皮细胞损害程度更加严重[47]。中医临床采用活血化痰法能显著降低患者TNF-α、IL-6等炎症细胞因子水平，抑制冠脉NF-κB p65核移位，降低下游炎症反应[48]。炎症反应在冠心病痰瘀互结证疾病进展中起重要作用，可能是痰瘀互结证的重要生物学基础之一[49]。慢性心力衰竭心气虚兼血瘀水肿证的病证结合大鼠，心肌细胞ROS、MDA生成明显增加，SOD活性抑制，心肌细胞氧活化体系失衡，存在明显的氧化应激反应[50]。而痰瘀同治方可以明显地抑制脂质的过氧化反应，降低痰瘀证患者MDA含量，提高SOD的活性[51]。MDA、SOD等氧化应激因子含量的变化可作为辨识中风病痰瘀证的分子生物学依据之一[52]。动脉血管的局部分子表型是痰瘀互结的微环境，痰瘀互结起始的病理过程是血管内膜水肿[15]，此机制与炎症、氧化应激引起BRB渗漏机制的内涵一致。气虚之渐可变生痰瘀为患的病理产物，痰瘀致病缠绵难愈，可能较气虚证表现为更加强烈、持久的炎症和氧化应激反应，从而导致HAR产生眼底出血、水肿标实的病理学损害。痰瘀可能是导致HAR视网膜出血、视盘水肿最为直接的致病因素。

3.2.3 气虚痰瘀证与HAR病性特征的关系 以中医整体观念、局部眼底辨证的观点认为，HAR视网膜出血、视盘水肿的病理学改变表现为气虚痰瘀杂合致病的病性特征。在病证结合、以证统病的认知思维下，气虚、痰瘀证同时蕴含炎症、氧化应激反应的机制，此机制与引起HAR视网膜病理损害的炎症、氧化应激分子生物学机制存在关联，表现为气虚证本虚的分子生物学始动因素，促使HAR产生以痰瘀为标实的眼底视网膜出血、视盘水肿的病理损害特征。以证的分子生物学观点认为，气虚痰瘀证所蕴含的炎症、氧化应激机制可能是HAR中医生物学的病性特征之一。

4 结语

HAR属于急性高原病之一，气虚证是其基本证候，AMS表现为气虚痰瘀杂合致病的病性特征。以整体观念认为，HAR和AMS具有一致的病性特征；以眼底辨证观点认为，HAR视网膜出血、视盘水肿具有气虚、痰瘀相互促进及气虚痰瘀合而为病的病性特征，属本虚标实或虚实夹杂证；以证的分子生物学观点认为，气虚、痰瘀证的炎症、氧化应激机制与引起HAR视网膜出血、视盘水肿病理损害的分子生物学机制存在关联，气虚痰瘀证所蕴含的炎症、氧化应激机制可作为高海拔视网膜病中医生物学的病性特征之一。通过论述总结，HAR具有气虚痰瘀杂合致病的病性特征。辨识HAR证候病机的关键在于辨证其病性特征，并具有重要的临床指导意义，可以通过病证结合、方证相关等研究方法，为今后筛选有效的中医药方剂防治HAR提供方向。