刘嘉彬， 王 静， 叶振昊， 钟子劭， 郑一沣， 黄穗平△

(1.广州中医药大学第二临床医学院，广州 510006；2.广东省中医院，广州 510120)

FD常表现为餐后饱胀、早饱感、上腹痛、上腹部烧灼感等症状[1]，罗马Ⅳ[2]将其定义为一组临床综合征，其诊断需排除能解释这些症状的器质性、系统性或代谢性疾病。FD全球的发病率为8%～30%[3]，具有慢性、反复发作的发病特点，严重影响患者的生活及工作，造成较大的个人、家庭及社会负担。西医治疗FD以抑酸、促进胃动力、抗焦虑抑郁等为主[4]，但疗效不甚理想。FD的治疗新路径是当下研究的热点，其中中医药治疗FD获得了更多关注。中医认为脾虚不运，中焦气机升降失调，推动无力，胃失和降与功能性胃肠病的发生密切相关，从“脾虚”辨证治疗FD疗效优越[5，6]，干预靶点多，且已证实多种中医药具有确切的治疗FD的作用[7]，有望成为治疗FD的新选择。基于此，文章述评了近年来从“脾虚”辨证治疗FD的研究进展，以启发今后在现代药理学理论及中医基础理论指导下的中医药治疗FD的思路。

1 FD的核心中医病机是“脾虚”

中医理论认为，脾胃为后天之本，气机升降之枢纽，胃主受纳，脾主升清。脾胃病大家李杲有云：“脾胃内伤，百病由生”。脾胃虚损，脾不升清，机体不得滋养，胃不降浊，糟粕不得下传，引发多种消化系统疾病。FD是以上消化道运动功能异常为主要表现的消化系统疾病[8]，临床表现符合脾虚证候的特点。黄穗平认为[5]，FD的核心病机为脾虚气滞，脾虚为本，气滞为标，脾虚不运，中焦气机升降失调，推动无力，胃失和降，致胃排空缓慢发为本病。唐旭东认为[9]，脾虚是FD的发病基础，情志不畅是发病条件，胃气不降是引发症状的原因。张声生认为[10]，FD的病机为脾胃虚弱，运化无力，湿浊内停，属本虚标实。FD的中医诊疗专家共识[6]也提出，脾虚气滞、胃失和降为FD基本病机，贯穿于疾病的始终，可见“脾虚”是FD的核心中医病机。

2 FD的主要中医证型是“脾虚”

近现代多项高质量研究表明，FD的主要中医证型是“脾虚”。张声生[11]首用辨证法对565例FD患者进行证候分析发现，与脾虚有关的证型(包括脾虚气滞、脾胃虚弱及脾胃虚寒)占比63.6%。胡学军[12]对广州地区326例FD患者的证型分布进行研究，发现其中脾虚气滞136例，频次最高占比41.71%。田亚欣[13]检索了1995～2015年期间中药治疗FD的相关文献报道共计4055篇，严格筛选后纳入593篇，发现茯苓-白术、党参-茯苓等健脾药对联用频率最高，分别为50.59%、32.38%，由此可见FD的主要证型是“脾虚”。

3 中医治疗FD的基础研究

3.1 脑-肠轴功能失调

脑-肠轴(Brain-gut axis)是重要的脑肠双向通信系统，信号传递的机制极其复杂，与神经、内分泌、免疫、代谢和肠道微生物有关[14]。持续异常的外界刺激信号经感受器接收后上传至中枢神经系统(central nervous system，CNS)并产生应答，错误的应答信号下传至自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)，致使受ANS支配的胃肠道及其肠神经系统(enteric nervous system，ENS)出现功能紊乱，导致胃肠道的运动、消化和吸收等多种功能障碍[15]。另一方面，下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamus-pituitary-adrenal axis，HPA轴)及其神经内分泌介质也是脑肠轴的重要组成部分。异常信号通过HPA轴的负反馈调节上传至神经中枢，进而影响胃肠道神经内分泌、免疫以及肠道菌群，导致菌群失调、免疫屏障受损[16]。以上任意一个环节出现异常，都有可能导致FD的发生。

3.1.1 交感神经调节剂失调 交感神经调节剂参与CNS的信号下传在消化系统运动中发挥重要作用。新昕等[17]发现，电针大鼠的足三里等“健脾”穴位可以下调(3-氨基丙氧基)胍(3-Aminopropoxy)guanidine的表达水平(3-Aminopropoxy)guanidine是合成GAPA (N-(3-aminopropoxy)guanidine)的原料，GAPA不足会抑制胍基丁胺的在大鼠肝脏的转运[18]。胍基丁胺是一种重要的神经递质，主要分布于脑神经元胞质、神经轴突及消化道黏膜腺上皮细胞胞质，有保护神经元、镇痛、抗焦虑及抗抑郁的作用[19]。长期的高表达水平状态导致大脑痛觉回路增强，内脏敏感性增高。FD机制可能是中枢系统对外周电刺激信号的处理异常，(3-Aminopropoxy)guanidine表达上调，激活脑外侧痛觉系统和双侧额叶脑回部分区域，下传至ANS导致ENS功能紊乱。

3.1.2 HPA轴及其神经内分泌介质失调 HPA轴是神经-内分泌-免疫网络的枢纽，是应激调控中心，在维持内环境稳定中发挥着重要作用[20]。肖靓宜等一系列研究[21，22]发现，隔药饼灸“脾俞”“胃俞”后FD大鼠下丘脑组织中5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(dopamine，DA)、去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)含量显著上升，促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)、肾上腺皮质酮(corticosterone，CORT)含量下降。NE抑制下丘脑CRH分泌，5-HT有抑制垂体ACTH释放的作用，高DA水平抑制肾上腺CORT的分泌[23]。5-HT、DA、NE低水平状态导致HPA轴功能亢进，进而引起神经-内分泌功能紊乱。FD的发病机制与5-HT、DA、NE等单胺类神经递质下降，与影响HPA轴介导的神经内分泌功能紊乱有关。

3.1.3 肠道菌群失调 肠道菌群是人体中最复杂的微生物群落，在脑肠联系中扮演着重要角色，与机体的健康密切相关。Qiu J J[24]发现，脾虚型FD大鼠的肠道微生物群中Firmicutes(厚壁菌门)、Proteobacteria(变形菌门)、Cyanobacteria(蓝细菌)相对丰度增高，Bacteroidetes(拟杆菌门)相对丰度降低，表明脾虚型FD大鼠肠道菌群发生了改变。肠道菌群失调主要通过以下几种方式影响脑肠轴：①肠道菌群的代谢物直接刺激内分泌细胞产生胃肠激素；②肠道菌群释放毒素破坏肠道微生物-免疫屏障；③肠道菌群平衡状态被打破，异常信号负反馈至中枢神经系统，致ENS功能紊乱。

3.2 胃肠动力障碍

3.2.1 Cajal间质细胞功能异常 Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal，ICCs)是一类具有产生和传播慢波功能、参与神经递质调节的胃肠道起搏细胞[25]。潘小丽等[26]发现，FD大鼠胃窦组织c-kit(+)的ICCs较空白组减少(P<0.05)；毫针针刺“后三里”“太冲”并接韩氏穴位神经刺激仪，电针组大鼠c-kit(+)的 ICCs较模型组显著增加(P<0.01)。另一研究[27]发现，电针“足三里”可以调控AMPK/ULK1信号通路进而抑制ICCs自噬。张晓明[28]发现，电针“后三里”“太冲”可以上调FD大鼠胃窦组织中SCF、c-kit、Cx43的表达水平，通过SCF/c-kit通路调节胃肠道中ICCs的增殖、分化。王小娟[29]发现，舒胃汤可以上调FD大鼠小肠中原代ICCs中IP3R和RyR表达，影响ICCs活性。FD的发病机制可能是ICCs数量减少、肠神经-ICCs-平滑肌细胞(ENS-ICCs-SMC)的网络结构介导神经递质产生和传输信息的功能被抑制，通过缝隙连接下传至平滑肌细胞的信号被阻断。

3.2.2 细胞间缝隙减弱 缝隙连接(gap junction，GJ)介导ICCs和胃肠平滑肌细胞间的电化学信息交流，其完整性决定了电信号在细胞间的传导。郭璇[30]发现，舒胃汤可以上调FD模型大鼠胃肠平滑肌细胞mTOR mRNA、Cx43 mRNA及蛋白表达，下调Beclin-1 mRNA及蛋白表达。FD的发病机制可能是Beclin-1基因(Atg6/Vps30的同源基因)启动，Beclin-1 mRNA及蛋白表达水平升高，激活溶酶体参与的Ⅱ型程序性细胞死亡，胃平滑肌细胞自噬启动，GJ完整性被破坏，Cx43表达减少，电信号的传导被抑制，进而抑制平滑肌细胞兴奋性，影响胃肠收缩活动；同时，生长基因被抑制，PI3K/Akt/mTOR途径介导的mTOR信号的传输异常，影响细胞增殖、分化和血管生成，改变胃、十二指肠通透性。

3.2.3 胃平滑肌的收缩障碍 吕林等[31]利用Power Lab生物信号采集系统记录离体大鼠胃体纵行肌和胃窦环形平滑肌条的收缩活动，发现脾虚型FD大鼠胃体纵行肌平均振幅、Max振幅、Min振幅、Max-Min振幅降低，平均周期频率增快; 胃窦环行肌平均振幅、Max振幅降低，平均周期频率减慢。脾虚型FD大鼠胃体的平均周期频率增高，胃窦平均周期频率降低，前者加快食物从胃体向远端传输，导致食物在胃窦壅积，后者增加食物在胃窦停留的时间。FD发病机制与胃体、胃窦平滑肌肌条收缩力和收缩周期频率异常，导致胃动力和/或胃内食物分布异常有关[32]。

3.2.4 胃、十二指肠电活动异常 胃肠电活动直接影响胃肠消化、吸收及蠕动功能。毛兰芳等[33]对Wistar雄性FD大鼠行电极埋置术，发现脾虚型FD大鼠胃窦慢波振幅(slow wave amplitude，SA)、慢波频率(slow wave fruqeuncy，SF)、快波振幅(spike amplitude，SPA)、快波发生率(spike amplitude/slow wave numratio，SSWR)降低，十二指肠SA、SPA、SSWR降低，胃窦及十二指肠移行性运动综合波(migrating motor complex，MMC)Ⅲ相活动时间和强度明显减弱，提示FD发病机制与胃肠电节律及消化间期MMC Ⅲ相减弱，导致胃的收缩以及小肠的分节运动异常有关。

3.2.5 线粒体功能减弱 色素C氧化酶(cytochrome c oxidase，COX)是一类线粒体呼吸链的酶复合物，位于线粒体内膜，发生氧化还原反应时会结合4个质子，这4个质子转移到膜外侧产生质子梯度，建立电化学势能，ATP合成酶可以利于该电化学势能合成ATP，发挥线粒体动力功能[34]。COX Ⅳ和COX VA由细胞核基因编码，指导COX的正确装配。吕林采用免疫组化、Western-blot和RT-PCR的方法进行了一系列研究[35，36]，发现脾虚型FD大鼠肝脏组织中COX Ⅳ mRNA，胃窦组织中COX VA蛋白表达量降低。脾虚1号方干预后大鼠肝脏组织中COX Ⅳ蛋白和mRNA表达量升高，胃窦组织中COX VA蛋白的表达量升高，表明FD发病机制与COX及其亚基表达减少导致线粒体动力功能障碍有关。

3.3 十二指肠黏膜屏障受损

前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)与EP1及EP4配体受体结合后，细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)含量升高，激活PKA，调节紧密连接蛋白装配以及上皮细胞旁通路的开放，加强十二指肠黏膜上皮细胞之间的紧密连接，对上皮细胞屏障功能的正常发挥起着重要作用。赵鲁卿的研究[37]发现，健脾理气方可以上调脾虚型FD大鼠十二指肠PGE2、EP4和cAMP表达水平，抑制肌球蛋白轻链激酶(myosin light chain kinase，MLCK)表达，提示PGE2-EP4-cAMP/PKA信号通路及MLCK表达水平介导的十二指肠黏膜屏障受损，可能是FD的发病机制之一。

3.4 内脏高敏感性

内脏高敏感性表现为对刺激敏感性增强和/或疼痛阈值下降，导致内脏痛胀不适出现[8]。李培彩[38]用碘乙酰胺灌胃联合夹尾刺激的方法造模FD大鼠，发现FD大鼠胃扩张刺激时腹部撤退反射(abdominal withdrawal reflex，AWR)评分及颈斜方肌肌电(electro-myography，EMG)升高，胃顺应性下降。中药提取物枳实总黄酮苷可以下调FD大鼠AWR评分及颈斜方肌EMG，提高胃顺应性，提示枳实总黄酮苷可以改善FD模型大鼠内脏高敏感及胃顺应性，表明FD的发病机制与胃、十二指肠高敏感性相关。

4 中医治疗FD的临床研究

日本学者Suzuki H等[39]开展了1项多中心、大规模、随机、安慰剂对照和平行对照评价加味六君子汤治疗FD的疗效和安全性研究，结果表明治疗第8周时加味六君子汤治疗组整体评估患者改善率(33.6%)高于安慰剂组(23.8%)。STW 5/Iberogast(一类含甘草等9味中药组成的复方制剂提取物)有促进胃动力、改善胃痉挛和降低胃肠道超敏反应的作用[40，41]。且多项多中心、安慰剂对照及双盲临床试验[42，43]也证实，STW 5/Iberogast可以明显改善FD患者症状。

FD患者中40%以上人群存在胃排空异常，目前认为胃肠运动力障碍是FD最主要的病理生理学基础。近期多项研究[44-46]表明，从“脾虚”论治功能性消化不良可明显促进胃、十二指肠动力，改善FD患者的症状。王静等[47]采用随机、安慰剂对照、双盲的实验设计方法，对脾虚气滞型FD患者进行研究，发现其血清Ghrelin表达明显低于健康组(P<0.01)。奚锦要[48]采用香砂六君子汤联合针刺治疗脾虚型FD患者，发现从“脾虚”论治FD可以上调MOT表达，下调GAS表达。胃分泌的Ghrelin、十二指肠分泌的MOT减少，胃肠道蠕动减弱出现胃排空延迟；G细胞分泌的GAS增多，促进胃体和胃窦的收缩，增加幽门括约肌的张力，食物难以通过幽门口，延缓胃的排空。

5 结语

从“脾虚”论治FD疗效确切[7,39-41]，中医药治疗FD的机制涉及多个生理病理环节[7]。中医药治疗FD的基础研究成果的不断丰富，为临床提供了越来越多的选择；中医药临床应用的经验总结，也将为基础研究提供新的思路和方向，表明中医药治疗FD具有巨大的前景。基于现代药理学理论的基础研究和基于中医基础理论的临床研究有机结合，将是未来中医药治疗FD的研究方向：①基于中医辨证论治FD的临床经验，开展中医药的筛选及药理机制的研究，促进新药的研发；②基于实验室的研究成果，结合临床应用中医药治疗FD的经验，积极开展临床试验，推动基础研究成果向临床转化；③在筛选具有治疗FD活性的中药/中药复方或其有效成分的同时，积极开展基于中医基础理论和临床经验指导下的治疗FD中医特色疗法的研究，开发出疗效确切、安全、稳定的中医药疗法，为FD的治疗提供更好的选择。