外阴阴道假丝酵母菌病的治疗研究

2022-12-21王雅婷陈锦红吴涢婷

大医生 2022年22期

王雅婷，陈锦红，吴涢婷

（1.福建中医药大学，福建福州 350122；2.厦门市中医院妇科，福建厦门 361000）

外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）是假丝酵母菌主导的一种外阴阴道炎症性疾病，临床症状表现为外阴阴道瘙痒、灼热痛，可伴有性交痛，阴道分泌物增多呈白色豆腐渣样等。报道称本病近半成女性经历复发，5%的VVC发展成复发性VVC，可见其发病率及复发率之高[1]。既往以抗真菌为主的治疗模式逐渐暴露出耐药、远期疗效不满意等劣势。现代医学和现代中医学发挥各自科学特长，探索本病的治疗方案，现报道如下。

1 现代医学治疗研究

现代研究认识到外阴阴道假丝酵母菌病的发病机制包括微生物学因素和宿主免疫因素[微生物学因素指假丝酵母菌与阴道优势菌（乳杆菌）各自的状态及相互关系，宿主免疫因素即阴道局部固有免疫和适应性免疫][2]，并逐渐形成了新的治疗理念，由既往单纯追求有效杀灭病原微生物转变为恢复阴道的防御功能、重建阴道微生态[3]。阴道微生态指阴道局部的生态系统，较全面地涵盖了外阴阴道假丝酵母菌病的发病机制，指导临床从阴道内微生物菌群、局部免疫、阴道解剖结构及内分泌调节4个方面[3]思考论治，取得一定成就。

1.1 通过平衡阴道内微生物菌群治疗本病阴道内微生物菌群的动态平衡是维持正常阴道微生态的核心，也是目前研究的热门内容。正常阴道内微生物菌群即包括假丝酵母菌在内，以乳杆菌为优势的多种寄生菌共存的微生物群，而外阴阴道假丝酵母菌病的发生即假丝酵母菌与乳杆菌之间平衡关系的打破。

1.1.1 假丝酵母菌不同形态、不同菌种与治疗外阴阴道假丝酵母菌病的诊治规范强调，首次发作或首次就诊是规范化应用抗真菌药物的关键时期，但受限于真菌培养及药敏试验结果不能及时汇报，临床医师仅能凭经验给药，影响了临床疗效，且容易造成不敏感菌株发生耐药。研究表明，虽然芽生孢子相和菌丝相均是假丝酵母菌的致病相，但二者的致病能力及对抗真菌药物的敏感度是不同的[4]。相较于芽生孢子相，假菌丝的存在会加重阴道微生态失衡，表现为炎症程度更重；菌丝相假丝酵母菌97.1%为白色假丝酵母菌，而白色假丝酵母菌感染是重度VVC的独立危险因素则佐证了上述假菌丝的致病特点，所幸假菌丝、白色假丝酵母菌对常见抗真菌药物尚较敏感[5]。芽生孢子相假丝酵母菌以非白色假丝酵母菌为主，其对常见唑类药物的敏感度与有菌丝者明显不同。在范琳媛等[4]的研究中，菌丝相假丝酵母菌对氟康唑敏感度为77.17%，而芽生孢子相假丝酵母菌对氟康唑敏感度仅为23.36%；非白色假丝酵母菌又可细分出光滑假丝酵母菌、热带假丝酵母菌、近平滑假丝酵母菌等[6]，对抗真菌药物的敏感性有菌株差异。故临床治疗外阴阴道假丝酵母菌病时，可根据显微镜下假丝酵母菌不同形态初步判断进行用药，有条件者还可通过培养及药敏结果选择性用药。口服制剂具有药物分布较广、半衰期较长的优势，推荐氟康唑或伊曲康唑；临床亦常选用克霉唑栓、硝酸咪康唑栓、两性霉素B阴道泡腾片等局部制剂，这些药物能直击病灶，快速缓解症状。鉴于以上特点，临床上常采用两种剂型相结合的治疗方案，协同维持高水平血药浓度，以利于假丝酵母菌被充分清除，从而降低复发率，取得较高满意度。有体外试验报道，抗真菌蓝光疗法在设置波长为415 nm时抗假丝酵母菌效果最佳，且对阴道上皮细胞损伤最小[7]，若该疗法能被应用于临床或可避免用药副作用，值得期待。

1.1.2 乳杆菌与外阴阴道假丝酵母菌病及其治疗乳杆菌在女性阴道生理屏障中发挥调节阴道内酸碱性、竞争定植和调节宿主免疫反应等作用[8]，阴道内乳杆菌重建速度较致病微生物缓慢是阴道疾病复发的原因之一[3]。Yue等[9]发现复发性VVC每次发作都伴随着阴道微生态失衡，故建议常规抗真菌治疗后及时补充乳杆菌。阴道乳杆菌活菌制剂在改善阴道微生态方面已展现出一定的优势和应用前景，常作为临床VVC抗真菌治疗的辅助治疗，降低本病3个月内的复发率。现代学者根据优势菌将阴道菌群分为5大菌型，以乳杆菌为优势菌占4型，其中34.1%为惰性乳杆菌，26.2%为卷曲乳杆菌，6.3%为格氏乳杆菌，5.3%为詹氏乳杆菌[10]。不同乳杆菌菌种生物学功能不同，如惰性乳杆菌产生乳酸和过氧化氢，抑制假丝酵母菌的能力明显弱于卷曲、格氏、詹氏乳杆菌[11]。研究普遍发现VVC患者阴道内乳杆菌抑菌能力弱于健康女性，而复发性VVC以惰性乳杆菌占优势，卷曲乳杆菌占比明显减少甚至缺如，故学者提出乳杆菌菌种比例失调是导致外阴阴道假丝酵母菌病的重要原因[12]，补充相应乳杆菌或相关益生元诱导阴道菌群恢复正常比例或可治愈本病。但目前临床开发的乳杆菌制剂少见有以卷曲乳杆菌等优势菌为主的产品。部分学者认为现有包括鼠李糖乳杆菌、德氏乳杆菌和罗伊乳杆菌等菌种的乳杆菌制剂缺少分层次、大样本、长时间的前瞻性随机对照研究，治疗及预防VVC的效果不够确切，对急性VVC可能有益，但并未改善VVC复发患者6～12个月的远期疗效[13]，因此乳杆菌研究和临床转化还需继续深入。另外，酿酒酵母显示出益生菌特性，对内源性和致病性真菌感染已证实有用，既往研究应用酿酒酵母CNCM I -3856参与治疗VVC初见成效，引入酿酒酵母替代乳杆菌作益生菌疗法治疗VVC或有一定前景[14-15]。

1.2 通过调节阴道局部免疫治疗本病阴道局部免疫是外阴阴道假丝酵母菌病炎症过程的重要环节。假丝酵母菌侵袭时，阴道上皮细胞和吞噬细胞胞膜上的Toll样受体（TLR2、TLR4等）及甘露糖结合凝集素（MBL）等模式识别受体接到信号后诱导分泌细胞因子和趋化因子（警惕素、防御素、抗菌肽等），大量募集有缺陷的多形核中性粒细胞至病灶处，或通过非特异度免疫细胞因子激活T淋巴细胞分化出Th1、Th2、Th17等辅助性T细胞，调节白介素、干扰素、炎症小体等水平以参与炎症反应；因此，理论上可从多个点位入手调节阴道免疫。然而，其中调节机制并不完全明晰，有待深入。目前报道重组人干扰素α2b栓[16]、原核表达纯化的抗菌肽LL-37重组蛋白[17]等在治疗外阴阴道假丝酵母菌病上疗效显著。应用微生态制剂、中成药制剂、中药汤剂、臭氧治疗仪等研究报道也多有提及其能够调节炎症因子水平或局部免疫功能[1,18]。免疫治疗最经典的方式是疫苗，现阶段假丝酵母菌疫苗的开发大部分是针对白假丝酵母菌，采用了活减毒株、糖偶联物和重组蛋白3种策略[19]。当前已进入临床试验阶段的有[新型重组疫苗PEV7（r-Sap2病毒体）、加明矾的氨基末端重组白假丝酵母菌Als3p疫苗（NDV-3）]2种假丝酵母菌疫苗[20]，其作用机制多是针对假丝酵母菌的某一毒力因子，治疗和预防本病的效果可能不够全面，但鉴于其他细菌、病毒多价疫苗方面现有的成就，假丝酵母菌的专项多价疫苗有望成为长期预防策略的潜力股。另外，部分研究表明复发性VVC可能是假丝酵母菌特异度IgE或组胺通过前列腺素E2引发的过敏反应[6]，故对抗菌治疗效果不佳者可尝试采用脱敏治疗[2]。

1.3 通过修复阴道解剖结构治疗本病阴道黏膜轻度损伤即可增加酵母菌黏附致病的概率[21]，因此修复受损阴道结构是治疗外阴阴道假丝酵母菌病的要点。目前临床使用的制霉菌素片、苦参凝胶被证实能促进阴道超微结构的修复[22]，其他如补充透明质酸或胶原蛋白以修复阴道黏膜的设想仍在研究阶段[3]。复杂性VVC疗程需要延长，长时间阴道上药有机械损伤阴道黏膜的潜在风险，故部分学者在保证疗效的前提下探索物理疗法替代阴道上药。研究表明，红外治疗仪的热效应能够改善阴道局部血液、淋巴循环，恢复细胞正常状态和受损组织的弹性，促进修复外阴黏膜生理环境[23]，疗效显著且复发率低。程芳等[24]引入低频电刺激、生物反馈及Kegel锻炼等盆底康复技术，在复发性VVC非炎症急性期治疗3个月，结果不仅增强盆底肌肉力量，恢复阴道、尿道、肛肠的盆腔位置，紧致阴道口，还提高阴道黏膜抗病力，随访治疗后1年内的复发率仅为3.3%，具有良好的应用前景。

1.4 通过调整内分泌水平治疗本病生理上雌激素参与实现阴道自净功能，可刺激阴道上皮细胞增生，增加乳杆菌工作所需的糖原储量，维持阴道酸性环境。目前多认为，雌激素是VVC的重要病因，一方面参与假丝酵母菌的黏附、入侵和适应性变化，另一方面影响宿主对假丝酵母菌的免疫反应。雌激素水平的波动是VVC重要的诱发因素[25]，故其发病常见于月经来潮前、绝经激素替代治疗、口服避孕药及妊娠妇女。但有临床研究发现，应用氯喹那多-普罗雌烯阴道片治疗外阴阴道假丝酵母菌病非劣效于抗真菌药物，且在降低复发率方面占有优势。普罗雌烯是外用雌激素，其独特的分子结构使其能接触性起效而无需经过代谢，不会干扰全身激素水平，扬长避短发挥雌激素作用，直接修复阴道黏膜，间接促进阴道乳杆菌增殖，再配合广谱速效抗菌剂氯喹那多，标本同治，故能减少本病复发[26-28]，值得扩大样本量后进一步探讨。

2 现代中医基于中医学理论对本病的探讨

中医古籍未记载“外阴阴道假丝酵母菌病”，多按带下病湿热下注证处以清热利湿方药治疗。但随着临床实践的深入，现代中医学者活用中医学理论并结合自身临床经验分析、辨治本病，取得了一定成效。

韩月等师承国医大师夏桂成，认为VVC反复发作是由于脾虚失运，湿蕴化热，久留深入，化为阴毒，故而难以痊愈；治疗应分清湿热、阴毒、脾虚三者的轻重关系，一方面通过“分消走泄”清退下焦湿热邪气，另一方面益气健脾制造利于益生菌生长而不利于假丝酵母菌生存的“土壤环境”，重建阴道微生态，达到“改邪养正”的目的。此外，还从内经理论中得到启发，用“虚邪”分析VVC病机为脾虚湿盛，由“脾不主时”提示VVC的治疗不论四时节气及月经四期均需顾脾，根据“方位五行”确立VVC治疗大法为健脾佐疏肝，方选健脾祛湿，疏肝行气之完带汤[29]。

陆怡衡总结前人多围绕肝脾肾，鲜以单个脏腑论治本病，认为脏腑失和导致病理作用恶性循环，外阴阴道假丝酵母菌病复发的根源在于体内阴阳、气血、脏腑失去平衡，湿热等标邪内蕴下焦阴部，反复招致虫邪感染，必须用“和”法纠正偏颇体质及病理状态，临证通过疏肝健脾化湿、补肾调冲任法，或经期益气养血摄血固经，经后期滋肾养阴，经前期温补肾阳的中药调周法，以及心理干预疗法调和脏腑功能，能有效降低复发性VVC的复发率[30]。

岭南罗氏妇科朱玲教授提出了复发性VVC的分期疗法，认为本病病机为正虚湿伏，湿邪为标，兼夹瘀热，脾虚为本，累及肝肾，在发作期应治中寓防，治法为祛湿活血，重在攻邪，缓解期则重视预防、标本同调，治法为补脾固肾，重在扶正；临证时还做到中西合参、三因制宜，发作期根据真菌培养结果联用敏感药物足量足疗程治疗，缓解期配合乳酸菌阴道胶囊纠正微生态失衡，并根据岭南地区居民体质特性，用花类药代替辛燥之柴胡来解郁兼养气阴，春夏炎热潮湿则清热利湿，秋冬慎用苦寒而益气健脾，综合调护以利脏腑功能恢复，提高抗邪能力，从而实现本病的治愈[31]。

全国名老中医李祥云教授从冲任论治本病，以“冲任为病”理论辨析复发性VVC的病机为冲任虚损，用“邪正理论”阐释复发性VVC的发生是病原微生物致病力与机体免疫屏障之间不平衡的结果；VVC反复发作责之冲任有虚，治以补肾气固冲任，建中气益冲任，助收涩理冲任，常用茜草-乌贼骨、椿根皮-墓头回、龙骨-牡蛎等药对；VVC病程缠绵责之冲任有湿，治疗贯穿祛湿清热，常用苍术-黄柏、猪苓-土茯苓、白芷-鸡冠花等药对；VVC病久难愈责之冲任有瘀，因“久病必瘀”，而“治带之法与调经之法本质相通”，故治疗本病时着意通畅冲任二脉，水血同治，常用丹皮-丹参、地龙-露蜂房等药对[32]。

钟颖从“伏邪理论”分析复发性VVC的病机为正虚湿伏，致病特点为伏湿因体质发生从化，分为伏寒湿（病在脾肾）、伏湿热（病在肝脾）、伏湿瘀。伏邪理论指导防治复发性VVC的原则是辨明伏邪，扶正祛邪，身心同治，赋予临床诊治VVC极大的灵活性[33]。此外，还引用中医外科“护场理论”，用正邪交争分析复发性VVC发病过程：急性发作期为正邪交争高峰，邪盛宜消，治则是清热利湿，设自拟外洗方，仿箍围法进行外阴熏洗；同时据广义护场概念予自拟清带汤兼顾健脾扶正。缓解期易见正虚湿伏，因湿致瘀，故在气血旺盛的经前期予完带汤配伍活血化瘀的丹参、鸡血藤等，联合定君生恢复阴道正常生态，建立局部护场以收功[34]。

张耀文治疗复发性VVC采用六白散连续口服7周，对比西医标准的初始+维持6个月的治疗方案，发现六白散组的痊愈率（51.35%∶29.73%）及总有效率（91.89%∶75.67%）均显著高于西药组。六白散是山东世传老号广懿堂无偿公布的家传方，该方由白芍、当归、白术、茯苓、龙骨、牡蛎、白芷、甘草八味药组成，热显加龙胆草，寒盛加吴茱萸。张分析“女子以肝为先天”，VVC的初期治疗可从肝论治，且“治风先治血”，故方中予白芍、当归柔肝养血固本，又“先安未受邪之地”，予白术、茯苓健脾截断病势进展，“诸痛痒疮皆属于心”，予龙骨、牡蛎镇静安神兼收涩止带，再辅以治带要药白芷，和药国老甘草，全方收敛、固涩、补益，收而不引，补而不滞，有较高的临床价值[35]。