王挺帅，张荣臻，，王明刚，吴 聪，毛德文，4△

1 湖南中医药大学，湖南 长沙 410000；2 广西中医药大学第一附属医院；3 广西中医药大学；4 广西壮瑶药技术研究中心

中医学对“浊”“毒”的研究，主要涉及理论渊源、定义、生理、病理及治疗五个方面。就病理方面而言，“浊”“毒”的性质类同，皆与痰、湿、瘀、郁等有关，并有夹杂胶结之势，因此“浊”和“毒”常并称“浊毒”。毛德文教授在总结前人“浊”“毒”“浊毒”理论的同时结合自己多年的临床经验，提出了以“毒邪-毒浊”学说论治肝衰竭。“肠肝轴”是现代西医学概念，它指出了肠道、肝脏与机体新陈代谢、免疫系统在肝衰竭中的作用。本文就中医“毒邪-毒浊”学说与现代“肠肝轴”之间的关系进行讨论，从“肠肝轴”角度诠释毛德文教授肝衰竭“毒邪-毒浊”学说的理论内涵。

1 先贤对“毒”“浊”理论的研究

1.1 关于“浊”的理论研究《黄帝内经》中描述了“浊”“浊气”“浊阴”“浊涕”和“浊色”等，并根据自然界和人体之异同分别对其特点、属性、病机加以阐释。“清阳上天，浊阴归地，是故天地之动静，神明为之纲纪，故能以生长收藏，终而复始。”[1］阳升阴降为自然界阴阳运动的基本特征，阳气质地清轻主升主阳，阴气质地厚浊主阴。“故清阳出上窍，浊阴出下窍；清阳发腠理，浊阴走五脏；清阳实四肢，浊阴归六腑。”[2］三个“浊阴”指代不同，分别为饮食所化之糟粕由前后二阴排出、精血精液及饮食所化代谢后的糟粕由六腑排出。无论是自然界还是人体中的“浊”，都属阴，具有重着、趋下、浓稠的特性，浊（生理上）既指水谷精微又指排泄的糟粕之物。

《伤寒论条辨》[3］云：“中焦不治，胃气上冲，脾气不转，胃中为浊，荣卫不通，血凝不流。”张仲景指出“浊”与中焦脾胃关系密切，中焦脾胃虚弱，脾胃运化失司，脾气不升、胃气不降，则食谷精微化生异常（病理上的浊），荣卫不通，气机不畅，则浊瘀积于血分、脏腑。《温病条辨》[4］云：“瘟疫者，厉气流行，多兼秽浊，家家如是，若役使然也。”吴鞠通认为戾气多兼夹秽浊，用药多用芳香化浊之品。《丹溪心法》[5］记载：“王隐君云：‘痰清白者为寒，黄浊者为热’，误也。殊不知始则清白，久则黄浊，清白稀薄渍于上，黄浊稠粘凝于下。”朱丹溪认为清者为寒，浊者为热，浊是清的进一步发展。

目前大多数医学家[6-7］认为，“浊”与“湿”“痰”“水”密切相关，其病理产物包括湿浊、痰浊、瘀浊、秽浊等，具有重浊、黏滞、稠厚、胶结等特性。也有一些医学家认为，“浊”有别于痰饮、水湿、瘀血。樊新荣等[8］认为，“浊”源于膏脂精微，本质在于内脏功能异常，导致体内糖原、脂肪、蛋白质、微量元素等物质的生成、输布或代谢异常。

1.2 关于“毒”的理论研究《黄帝内经》所描述的“毒”包括“毒药”“寒毒”“热毒”等，既是治疗方法（药物疗法）又是致病之“毒”。《注解伤寒论》[9］云：“中而即病者，名曰伤寒。不即病者，寒毒藏于肌肤，至春变为温病，至夏变为暑病。”张仲景认为，寒邪可与毒邪合为寒毒，或直接发病，或潜伏于体而后发。《温病条辨》[10］云：“温毒者，诸温夹毒，秽浊太甚也”“温毒发痘，如小儿痘疮，或多或少，紫黑色，皆秽浊太甚，疗治失宜而然也”。吴鞠通[11］认为温毒是一种戾气，具有传染性，“夫温疫之为病，非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间别有一种异气所感。”

现代医家对于“毒”的认识较为一致，一般认为有外毒和内毒之分，外毒乃源于自然界的致病邪气，包括外感六淫、戾气（具有强烈危害性的致病邪气）等；内毒为物理性、化学性、内源性等各种致病因素、致病因子等。其病理产物为瘀血、肿块、痰液、热毒等，具有致病性强、迅速发作或伏而后发的特点且有一定的传染性，可与六淫夹杂致病。周仲瑛[12］教授认为“毒邪”具有凶、顽、难、痼和杂的证候特点，并擅长用解毒类中药治疗各种疾病。

1.3 “浊”和“毒”的区别与联系中医“浊毒”理论认为，“浊”与“毒”的性质类同，与痰、湿、瘀等有关，并有相趋相聚夹杂胶结之势，因此“浊”和“毒”常并称。痰浊、脂浊、膏浊、湿浊、瘀浊等相夹杂，此浊邪常处于疾病的前期阶段，表现为身重、困倦、乏力等；若进一步发展，各病理因素相胶结，滞留于脉道、肠道、五脏六腑等部位，蕴结为毒，轻则阻滞气机，重则蒙蔽清窍、损害脏腑。浊邪黏滞胶结的特性决定其病势绵长、缠绵不愈、暗耗阴血、且易化为浊毒的特点。

赵进喜等[13］认为，“浊毒”是浊邪蕴结，日久不解，化而为浊毒。与单纯浊邪相比，浊毒更易阻遏气机、耗伤气血、败坏脏腑。王永炎[14］提出，“邪气亢盛，败坏形体”，邪之甚（盛）者为毒，体内蓄积的浊邪盛则化为浊毒。

2 毛德文“毒邪-毒浊”学说

现代医家都非常重视“浊毒”在各种疾病发生、发展过程中的重要作用，提出应从“浊邪致病”“毒邪论”“浊毒致病”等论治慢性肾衰竭、癌症、糖尿病、心脑血管疾病等疾病的理论。谌宁生教授对肝衰竭有深入研究，提出肝衰竭以“瘀毒”致病为主，病机为“毒瘀胶结”，治疗原则为解毒化瘀[15］。

毛德文教授跟随谌宁生主任医师学习多年，基于谌宁生主任医师的学术思想及本人多年的临床经验，毛老师创新性地提出了肝衰竭“毒邪-毒浊”学说。毛德文教授认为肝衰竭的病因病机复杂，中医可归结为“毒”“瘀”“痰”胶结，这与“浊毒”致病的特点相似，但肝衰竭又有发病急、病情重、易于传变、预后差等特点，故从“毒邪-毒浊”来论治肝衰竭更为精确。

在我国，乙肝病毒（即“毒”）是肝衰竭发生的主要病因，外毒入侵机体导致脏腑功能失调、气血阴阳失衡所产生的病理产物（气滞、血瘀、痰浊）为“浊”，“毒”与“浊”互为影响，胶结难愈，日久则虚，贯穿于疾病的始终。故肝衰竭“毒邪-毒浊”学说以毒浊胶结为基本病机，“阳虚”为病变之本，主病位在肝，横连于胆，克伐脾胃，上行于脑及心包，下涉于肾，血脉受损，三焦俱病。基于“毒邪-毒浊”学说，毛教授创新性地提出了肝衰竭辨病论治新模式，形成“毒浊致病-截断逆转”“毒浊致病-扶阳培土”“毒浊致病-通腑开窍”系列治疗方案[16］。

3 “毒邪-毒浊”学说是肝衰竭的致病机制

肝脏是糖、脂、蛋白质等营养合成的重要器官，也是细菌产物、毒素和肠道代谢物的接受者和过滤器。近年来我们越来越认识到肠道、肝脏和新陈代谢之间的相互作用在肝衰竭中的意义。中医肝的概念包括现代医学肝的功能特点等，而现代医学肠的功能属于中医脾的功能。肝脾相关，肝与肠通过“肠肝轴”相互作用。肝主疏泄，促进脾胃运化、精血津液运行，发挥代谢、分泌胆汁、储存和调剂血量的功能。肠道和肝脏有共同的胚胎起源，可通过门静脉相互关联。肠黏膜屏障是机体抵御病原体入侵的第一道防线，而肝脏作为重要的免疫器官则是抵御肠屏障破坏、病原及炎症损害因子逃逸的第二道防线。下面将从“肠肝轴”的PAMPs 和微生态两个角度，论述“毒邪-毒浊”学说的现代致病机制。

3.1 PAMPs 与“毒邪-毒浊”学说病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）是指细菌脂多糖（LPS）、肽聚糖和鞭毛蛋白细菌等不同于机体的特殊结构，能被机体内的可识别PAMP 的模式识别受体（patternrecognition receptors，PRRs）的免疫系统所识别。免疫系统可通过模式识别受体如Toll 样受体（toll-like receptors，TLR）和核苷酸结合寡聚域（like receptors，NLR）识别PAMPs[17］。通过病理性细菌易位（bacteria translocation，BT），PAMPs 的易感性可导致单核细胞释放细胞因子从而出现促炎性肝内环境，例如白细胞介素1（interleukine-1，IL-1）、白细胞介素6（interleukine-6，IL-6）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factors，TNF）[18］。脂多糖（lipopo lysaccharides，LPS）是PAMPs中最具有代表性的分子，LPS与肝细胞表面的TLR4 结合，可诱发肝衰竭促炎因子水平升高，致内毒素血症及肝损伤[19-20］。

中医没有与西医内毒素血症、脓毒症等相对应的病名，但中医学的“毒”与现代医学的“内毒素”之间必然存在一定的联系；Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白 细 胞 介 素（interleukin，IL）等类似于中医“浊”。由炎症因子水平升高到发展为内毒素血症导致肝衰竭或肝衰竭加重的过程，可视为由“浊”“毒”到“浊毒”发展的过程。

3.2 微生态与“毒邪-毒浊”学说肝脏不仅暴露于肠源性PAMPs 中，还吸收由细菌及微生物与饮食相互作用而产生的代谢产物，例如乙醇、乙醛、短链和游离脂肪酸等，这些代谢产物可能会加重和延长肝脏损害、导致脂肪变和肝炎[21］。2016年，有研究提出中心脂肪（central fat，CF）能比身体质量指数（body mass index，BMI）更好地预测是瘦患者还是肥胖患者[22］。最近有研究报道，进入门静脉循环的途径是由肠屏障决定的，而肠屏障可能是“肠-肝轴”病理生理学的基础，就像上皮层的转运过程一样，肠屏障避免了细菌及其代谢产物在健康状态下不加区分地进入门静脉循环[23］。

人体是一个有机的整体，“肠-肝轴”也处在人体微生态的动态变化中。“胃为水谷之海”“脾为后天之本”，全身水谷精微的生成、运行、输布都赖脾胃之运化、气机之升降。赵雯红[24］在研究人体微生态与“浊毒”理论关系的同时，也提出人体微生态内环境的重要性。

4 “毒邪-毒浊”学说的临床意义

目前，基于“肠肝轴”的主要治疗方案包括抗生素、益生菌、饮食结构、粪便微生物移植和肠屏障保护剂。毛德文教授根据长期治疗肝衰竭的临床经验，凝练了以解毒化瘀系列方为主的中西医结合内治方案和以大黄煎剂灌肠为核心的中医外治方案，临床疗效显著。

4.1 调节肠道菌群肝衰竭的机制可概括为“酿于肠、发于肝、损于脑”，可见肠为发病的核心。大黄煎剂包括醋大黄和乌梅两味药，大黄性味苦寒，具有攻积导滞、解毒祛瘀、利胆退黄之功；乌梅味酸，具有涩肠生津之功。现代药理研究发现，大黄的主要成分蒽醌衍生物具有泻下的功效，醋制大黄可降低肠道pH 值，有利于血氨透过肠道屏障进入肠道，降低血氨，防治肝性脑病[25-26］。乌梅含大量柠檬酸、苹果酸和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），具有抑制肠道菌群及保护肠黏膜等作用[27-28］。

4.2 改善炎症反应解毒化瘀颗粒是有确切疗效的临床验方，已成为本院院内制剂（桂药制字Z20110004），该方由大黄、赤芍、茵陈、白花蛇舌草、郁金、石菖蒲构成，具有解毒化浊、开窍醒神之功。本课题组前期研究发现[29］，解毒化瘀颗粒可降低肝衰竭大鼠促炎因子TNF-α、IL-6 水平，提高抗炎因子IL-10 表达。临床研究也得出与动物实验相似的结论，对LPS 介导的机体炎症反应具有防治作用[30］。从目前的研究发现，基于“毒邪-毒浊”学说的治疗方案主要是从改善全身炎症反应、调节肠道菌群着手来防治肝衰竭。

5 小结

“毒邪-毒浊”学说是导师毛德文教授多年来治疗肝衰竭的智慧结晶，是对前人“浊”“毒”和“浊毒”理论的发展和总结。从现代“肠肝轴”阐述其与中医“毒邪-毒浊”学说之间的关系，论述了“毒邪-毒浊”学说的现代致病机制可能为内毒素血症、微生态紊乱。本课题组前期研究多集中在肝衰竭“三重打击”中的免疫损伤和缺血缺氧方面，对于内毒素血症方面研究尚不深入，下一步的研究可侧重于此方面。