王文婷，郭良清

1 山东中医药大学，山东 济南 250000；2 山东中医药大学附属医院

2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）是以胰岛素抵抗或分泌缺陷导致的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，是我国常见慢性病之一。研究[1-3］表明，高糖高脂饮食破坏肠道菌群的生态平衡，造成肠道菌群失调、免疫力下降，这与胰岛素抵抗密切相关。肠道菌群参与物质代谢，为人体提供营养，在维持胃肠道生理功能、调节机体免疫及拮抗病原微生物等方面具有重要意义。中医认为脾主运化，脾的运化功能和肠道菌群对机体的代谢与免疫功能在一定程度上相吻合。七味白术散能够健脾祛湿化浊，可通过调节乳酸菌维持胃肠道微生态平衡[4］，恢复机体新陈代谢，增强外周组织对胰岛素的敏感性，从而改善胰岛素抵抗。

1 肠道菌群与T2DM

1.1 T2DM 患者肠道菌群的变化特点寄宿于人体内的肠道细菌高达1×1014个，数量大，种类多。正常情况下，肠道菌群参与机体内营养物质的消化吸收、糖和脂肪代谢以及胆汁酸转化，还可通过对肠上皮细胞的作用调节机体免疫[5］。肠道菌群的构成主要取决于饮食结构和生活方式[6］，长期高糖高脂饮食破坏肠道微生态平衡。研究表明，糖尿病不同阶段（糖耐量正常、糖尿病前期、T2DM）患者体内肠道菌群的多样性及数量有差异。ZHENG等[7］研究发现：T2DM 患者中厚壁菌门和梭状芽胞杆菌的比例高于糖耐量正常组；糖尿病前期和T2DM 组与正常糖耐量组相比，β-类变形杆菌水平显著升高。肥胖和消瘦T2DM患者肠道菌群的构成也存在差异，T2DM肥胖患者拟杆菌门显著增加，厚壁菌门和双歧杆菌属显著下降[8］。可见，肠道菌群的改变与T2DM发生、发展密切相关，肠道菌群失调可作为T2DM潜在危险信号和防治的重要靶点。

1.2 肠道菌群诱发T2DM 的作用机制肠道菌群的变化如何诱发T2DM 的作用机制尚不明确。目前研究认为：肠道菌群通过脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、短 链 脂 肪 酸（short chain fatty acid，SCFA）及胆汁酸为介质，参与糖代谢异常的发生。

1.2.1 LPS LPS 作为革兰氏阴性菌细胞壁的组成成分，革兰氏阴性菌溶解释放的LPS 是引起炎症反应的关键因子。肠道菌群失调使肠上皮屏障功能被破坏，肠道黏膜通透性增加，使更多的LPS透过肠黏膜进入血液循环，引起代谢性内毒素血症而致胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。另外，LPS活化MAPK或者NK-κB 炎症信号通路，导致炎症因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素1β（inter leukin-1β，IL-1 β）释放，炎症因子通过影响胰岛素受体底物磷酸化等胰岛素信号传导途径，刺激产生胰岛素抵抗和代谢紊乱[9］。

1.2.2 SCFA SCFA 是人结肠内细菌发酵，产生人体内不能分解的多糖，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFA 参与肠上皮细胞的能量供应，并对维持肠黏膜屏障、调节肠道动力、调节免疫及抗炎效应等有重要作用。研究[10］发现，SCFA 通过与肠内分泌-细胞膜上存在的G 蛋白偶联受体FFAR2 和FFAR3结合，促进胃肠肽类激素酪酪肽（peptide yy，PYY）和胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌，促进肠道的糖异生，降低胰岛素的分泌。同时，GLP-1 可作用于人体中枢系统，产生饱腹感，抑制食欲，减轻体质量[11］。肠道菌群紊乱可使SCFA水平降低，进而影响糖尿病的发生发展。

1.2.3 胆汁酸 胆汁酸作为胆汁的重要组成分，在脂肪代谢中起到重要作用。PERINO 等[12］发现，胆汁酸可激活G 蛋白偶联受体（TGR5），而TGR5 的激活对饮食诱导的T2DM有改善作用。VIREZE等[13］研究表明，厚壁菌门减少，粪便中次级胆汁酸水平下降，同时外周胰岛素敏感性降低。由此可见，肠道菌群可以影响宿主胆汁酸的代谢以及血糖水平。

2 脾胃与肠道菌群的关系

脾胃位于人体中央，五行属土，可消化水谷，化生营卫，营卫周流，营养全身。中医脾胃与肠道菌群生理功能相似，一方面共同参与人体的消化吸收。脾胃为后天之本，气血化生之源，主受纳、腐熟，运化水谷，产生的精微通过经络布散全身。作为“人类第二基因组”[14］的肠道微生态提供了多种人体所不具备的各种酶，帮助消化食物残渣以及上皮细胞分泌的内生黏液[15］，为宿主提供营养物质与能量。在脾胃功能紊乱时，肠道有益菌如双歧杆菌、乳酸菌等数量明显减少[16］，肠道菌群失调，会出现乏力、腹胀、便溏等症状。日久气血化生不足，机体抵抗力下降，则变生他病。另外，肠道菌群紊乱会加重脾虚，肠道菌群代谢发生异常会产生湿热、痰浊等邪实，有形之邪阻滞气机，脾不升清，故脾虚湿困。另一方面，脾胃与肠道菌群共同参与人体的免疫功能调节，脾为之卫[17］，具有保卫机体，防御病邪的作用。卫气来源于水谷，能“温分肉，充皮肤，肥腠理，司开阖”，卫气的防御和温煦功能与黏膜免疫及细胞免疫相似[18］，脾虚运化失职，卫气得不到充养，卫外不固，免疫力下降，易患疾病。肠道菌群对机体的免疫功能也发挥积极作用，现已证实，肠道菌群与血浆CD3、CD4 水平有关[19］，在保护黏膜屏障、抑制病原微生物及维持正常的免疫应答等方面具有重要作用。

3 脾虚是T2DM胰岛素抵抗的核心病机

T2DM 属中医学“消渴病”范畴，《黄帝内经》最早指出消渴与脾的关系密切。《灵枢·本脏》篇言：“脾脆则善病消瘅易伤。”张锡纯言：“消渴一证，古有上、中、下之分，皆起于中焦而及于上下也。”脾位于中焦，作为升降之枢纽，影响水谷精微的代谢，盖脾主运化，主升清，布散精，精微得运，四肢百骸得以温煦滋养，如《素问·玉机真脏论篇》云：“脾脉者，土也，孤脏，以灌四滂者也。”后世医家也提出脾与消渴病关系密切，如施今墨先生指出：“血糖者，饮食所化之精微也，若脾失健运，血中之精就不能输布脏腑。”岳仁宋[20］教授认为：“脾虚纳运失常，散精（血糖）无力，精（血糖）不归正化，精聚成浊，壅滞经络血脉变生消渴诸证。”过食肥甘厚味可使水谷精微在体内堆积，形成肥胖，脂肪在内脏聚集会诱发胰岛素抵抗，引发T2DM[21］；另一方面可以损伤脾胃，使脾胃运化失职，脾不散津，聚津生痰，形成痰湿，痰湿气滞相搏，日久化热，积聚为毒，变生百病，如《脾胃论》强调：“脾胃平则万物安，病则万物危。”糖类、脂肪、蛋白质三大营养物质作为水谷精微依赖于脾的运化，脾失健运，水谷精微不能运化，蓄积体内则变生浊邪，所谓“离经之精便是浊”，糖类不化导致胰岛素抵抗。

4 健脾利湿为治疗原则

健脾利湿法旨在恢复脾的运化功能，如《素问·经脉别论篇》记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精。”脾的功能恢复，则气血津液得以输布代谢，固摄糖原循脉道而行，卫气正常运行，则五脏六腑、四肢百骸得以充养。在方药选择时，一方面，选择芳香轻清，醒脾化湿的药物，以其芳香化湿祛浊；另一方面，予健脾益气，培补脾土的药物，如人参、茯苓、白术等，加强脾主升清之效，清气得升，浊阴得降，布散精微，营卫周流，生化得复。

肠道菌群通过“肠道菌群-宿主代谢”帮助宿主分解利用营养物质的特点，正是“脾为胃行其津液”的具体表现。动物实验研究[22］表明：健脾类方剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、产气杆菌等致病菌的生长均有抑制作用，对乳酸菌杆菌的生长有促进作用。临床试验研究[23］表明：常用健脾方剂健脾益气方可通过增加肠道中拟杆菌属、乳酸杆菌属、双歧杆菌属数量，改善T2DM 患者胃肠道微生物群落，改善糖耐量。健脾利湿法能改善脾虚患者肠道菌群构成比、数量及多样性，从而改善临床症状，调节内外环境，使机体达到“阴平阳秘，阴阳平衡”的状态。

5 七味白术散是健脾利湿的代表方之一

七味白术散出自《小儿药证直诀》，是治泻止渴的良方[24］，方由四君子汤加藿香、葛根、木香组成。《黄帝内经》云：“脾欲缓，急食甘以缓之，用苦泻之，甘补之。”七味白术散一组以甘补之，如人参、白术、茯苓、甘草之四君子汤以健脾补中，助脾运纳，人参甘，微苦，补脾气，助脾阳，生津止渴；白术味甘，补中焦，除湿利水道，升清阳而消水谷；茯苓味甘、淡、平，健脾、利水渗湿；甘草味甘、平，具有补脾益胃，通经脉，益血气之效。另一组辛温醒脾以利湿，如藿香气味芳香，醒脾健胃，调畅中焦气机，又能安和五脏；木香辛苦温，行胃气以化湿调中，升清阳而降浊阴，使四君子汤补而不腻；葛根辛苦性凉，生津止渴，又升发清阳。本方集补、运、升、降为一体，能行能守，升降和调，脾脏运化顺畅，气血津液运行，新陈代谢恢复，进而改善胰岛素抵抗，有效降糖。

6 七味白术散通过调控肠道菌群改善T2DM-IR

七味白术散对肠道微生态有很好的调节作用，为了明确其疗效机制，多项基础研究[25-26］采用菌群失调腹泻模型小鼠，通过传统中药与超微中药饮品治疗后，提取小鼠肠道内容物微生物宏基因组DNA，建立16S rRNA 基因文库进行测序，明确了七味白术散能够促进乳酸菌、酵母菌、双歧杆菌等有益菌的生长，抑制金黄色葡糖球菌、大肠杆菌等致病菌的生长，恢复实验动物肠道微生态平衡。蒲俊安等[27］采用扩增核糖体DNA 限制性酶切片段分析（ARDRA）技术，研究七味白术散对菌群失调小鼠肠道菌群多样性的影响，证实了七味白术散能够增加肠道菌群多样性。现代药理学研究证实：七味白术散中，人参皂苷和人参多糖对肠道益生菌具有促进作用，皂苷类可通过提高胃肠道免疫力增强抗菌抗病毒能力[28］；白术的有效成分白术多糖和茯苓有效成分茯苓多糖可通过增强机体免疫力，间接调整肠道微生态；葛根提取物葛根素能增加肠道乳酸杆菌及双歧杆菌的数量，从而调控肠道菌群代谢碳水化合物的能力[29］；藿香具有良好的调节肠运动，可保护肠屏障功能；木香有效成分对方链球菌和金黄色葡萄球菌具有抑菌效果。由此可见，七味白术散对肠道的作用是多途径、多靶点的，可通过促进益生菌的生长，阻止病原菌对肠道的入侵，维持肠道微生态平衡，增强机体免疫力，促进消化，缓解炎症因子的释放，改善IR。

7 小结

基于肠道菌群认识糖尿病的发病机制，中医中药与肠道菌群的相互作用在防治T2DM 方面会有更广阔的发展前景。七味白术散可以通过调控小鼠小肠黏膜上皮IFN-α、白细胞介素4及白细胞介素10 肠道免疫环境，抑制肠道炎症。现代临床及实验研究证实：七味白术散治疗T2DM 具有明显疗效，能够缓解糖尿病模型大便性状，今后的研究重点可以从“肠道菌群-宿主代谢”改善IR 为切入点，深入研究其作用靶点及机制，为七味白术散治疗T2DM提供理论依据。