孙 雪,陈新瑜

(1.湖南中医药大学,湖南 长沙 410007;2.重庆市中医院,重庆 401002)

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cirrhosis,PBC)是由自身免疫反应介导的慢性进行性胆汁淤积性肝病[1],多见于中年女性,以50～60岁居多,年轻人较少见[2]。PBC患病率在我国呈上升趋势,已成为近几年临床研究的热点问题。PBC的发病机制尚不明确,目前仍在不断探索中,主要认为与免疫损伤有关。熊去氧胆酸是目前公认治疗PBC的一线临床用药,但研究表明约40%的患者对其反应不灵敏[3]。中医药治疗自身免疫疾病有一定的优势,可延缓疾病进展,与西医协同作用可以减少不良反应发生。本文概述中西医治疗PBC的研究进展如下。

1 PBC的发病原因

1.1 中医认识 PBC属于中医“胁痛”“积聚”“黄疸”等范畴,症状表现多样,故现代中医对本病的认识有各自的见解。卢秉久教授认为,PBC病机以虚实为纲,疾病早期以虚为主,多表现为肝肾亏虚,中期或偏实或偏虚,多表现为湿热、血瘀[4]。王彦刚认为PBC为本虚标实之证,认为肝肾阴虚、湿热瘀阻是常见的证型[5]。刘贝等[6]认为PBC可从肝郁脾虚证、肝肾阴虚证、肝胆湿热证、瘀血阻络证和瘀热互结证进行论治。程良斌教授总结PBC患者的中医证型主要有肝肾阴虚型、脾肾阳虚型、肝郁脾虚型、湿热蕴结型、湿滞血瘀型及脾阳不振型,而湿热蕴结型患者的肝功能损害较其他证型更明显[7]。蓝柏钊等[8]认为,先天禀赋胎毒伏藏于少阴为PBC的宿根,患者由于免疫功能不全,一些隐蔽的自身抗原得以潜伏,形成“伏邪”,PBC在中年以后发病是“伏邪”引动所致,与伏邪温病的病机一致。研究表明,PBC与肝、脾、肾有密切联系,病性主要与气滞、血瘀、湿热、气虚有关,主要证型有肝郁脾虚证、肝肾阴虚证,其他证型包括脾胃气虚证、湿毒瘀阻证等,其中湿毒瘀阻证患者的抗核抗体(A N A)、抗线粒体抗体(AMA)阳性率较高[10]。

1.2 现代医学的认识 现代医学认为,PBC发病主要与环境、免疫机制、遗传因素有关[10]。有问卷调查显示,居住在噪音环境、城市高架桥、吸收二手烟的人们更易患PBC[11],证明环境与PBC的发病率有一定的关系。流行病学调查发现,PBC有一定的家族聚集性,在PBC患者一、二代亲属中该病的发生率更高[12]。免疫机制被认为是引发PBC的主要原因,研究表明PBC的发生与雌激素调控信号通路导致肝内胆管上皮细胞炎症、T淋巴细胞失衡、血清细胞因子高水平表达有关[13-14]。

2 治疗

2.1 中医治疗 现代中医总结了多种理论体系治疗PBC。卢秉久教授提出整体辨证、分期论治的治疗原则,疾病早期主要以肝气郁滞为主,治以疏肝理气、健脾化湿,常用柴胡疏肝散加减;疾病中期以湿浊困阻为主,偏于湿热者,治以清热利湿,常用茵陈蒿汤为基础方加减;偏于寒湿者,治以温肾助阳、化气行水,多以真武汤为基础方加减;疾病末期,治以活血祛瘀、行气利水、软坚散结兼补虚[15]。张玮教授在临床治疗中常用补虚化瘀法治疗PBC患者,自拟调免Ⅰ号方,组方药物包括黄芪、生地黄、当归等[16]。王灵台教授认为PBC病机为正虚邪恋、脏腑虚损、气血失和,自拟调免方[党参(或黄芪)、丹参(或当归)、生地黄、白花蛇舌草、蛇六谷、栀子、仙鹤草、牡蛎、白术、白芍、龟板(或鳖甲)、鹿角(或淫阳藿)、灵芝、青皮、石斛、枸杞子]治疗,在组方用药上多取调和阴阳之品[17-18]。刘铁军教授认为PBC的主要病机为肝肾阴虚、肝胆湿热,用药以清热药、利水渗湿药、补虚药为主[19]。

总结大多数医家治疗PBC的治则,早期滋养肝肾,中期清热利湿,晚期活血化瘀,疏肝健脾贯穿治疗全程。瘙痒是早期PBC患者的主要症状,并且性质较顽固,不易治愈,西医常采用利福平等药物治疗,效果并不理想。中医认为,PBC患者大多为中年女性,疾病早期病机为肝肾亏虚,阴液不足,不能化生血液,血虚生风,故而出现瘙痒,治疗上需滋补肝肾。马亚丽等[20]采用加味犀角地黄汤治疗PBC皮肤瘙痒,取得较好的治疗效果。陆定波等[21]采用地五养肝方(熟地黄、茵陈、五味子、姜黄)治疗PBC,可延缓疾病导致的肝纤维化进程。肖玲辉等[22]采用利胆养肝方(熟地黄、白芍、北沙参、郁金、当归、麦冬、枸杞子等)治疗,可降低PBC患者的转氨酶水平。PBC中期患者开始出现黄疸症状,此阶段主要与湿热有关,病机为湿邪困阻,导致脾胃运化失司,肝胆疏泄异常,胆汁外溢。陈建杰教授[23]治疗PBC以健脾祛湿为主,以凉血化瘀、清热利湿退黄为辅,可选用生地黄、赤芍、牡丹皮、水牛角、黄芩炭等,以透邪外出;茵陈清利湿热,炒栀子清热泻火、通利三焦。李素领教授应用化湿润燥活血养正法(茵陈、黄芪、茜草、黄芩、天花粉、赤芍等)治疗PBC,可有效改善患者的临床症状[24]。赵文霞教授运用茵芍二黄汤治疗PBC,可改善患者的肝功能[25]。PBC晚期患者会进展为肝硬化,肝络壅塞不通导致肝脏血流量减少,产生瘀血,病机主要为气滞血瘀,临床治疗以活血化瘀为治则。白志芹等[26]采用补气活血汤(黄芪、川芎、桃仁、红花、当归、牛膝等)治疗原发性胆汁性肝硬化,可保护肝脏,抑制肝纤维化。许树才[27]认为清营活血汤(水牛角、丹参、玄参、生地黄、麦冬等)能明显增强中晚期原发性胆汁性肝硬化患者的免疫功能。

综上所述,PBC病位主要在肝,但从“见肝之病,知肝传脾”可知,肝与脾密切相关,故PBC治疗过程中应注意肝的疏泄功能及脾的运化功能。

2.2 西医治疗

(1)熊去氧胆酸 熊去氧胆酸是经过美国食品和药品管理局(F D A)和欧洲肝脏研究协会(E A S L)公认的治疗PBC的有效药物,一般推荐剂量为13～15m g/(k g·d)。虽然熊去氧胆酸能在一定程度上阻止PBC的病情进展,且能改善患者的肝功能,但无法彻底改善患者的病情[28-29]。临床上对于熊去氧胆酸应答效果不佳的患者,会选用其他药物联合熊去氧胆酸进行治疗,如苯扎贝特联合熊去氧胆酸治疗PBC可以调节患者的T细胞亚群水平和降低肝脏弹性硬度[30];复方甘草酸苷联合熊去氧胆酸可以明显降低PBC患者的谷丙转氨酶(A L T)、谷草转氨酶(A S T)、碱性磷酸酶(A L P)等指标水平[31];异甘草酸镁联合熊去氧胆酸可以缓解PBC患者的胆盐毒性,改善机体胆酸代谢[32]。

(2)奥贝胆酸 奥贝胆酸是法尼醇X受体(F X R)激动剂,主要作用是通过激活F X R,间接抑制胆固醇7-羟化酶的基因表达,降低糖异生和三酰甘油循环,增强胰岛素敏感性,抑制胆汁酸的生物合成,保护肝细胞[33-34]。研究表明,较低剂量奥贝胆酸联合凋亡抑制剂可有效抑制肝星状细胞激活,是一种新的抗肝纤维化治疗策略[35]。

(3)免疫抑制剂 因PBC是自身免疫系统疾病,所以免疫抑制剂是最早被用于治疗PBC的药物,对改善患者的肝脏组织学与血清学有一定作用。

(4)贝特类药物 贝特类药物可通过下调胆汁酸合成的限速酶胆固醇7 α-羟化酶水平以影响胆汁酸代谢,这类药物不仅可降低总胆固醇、低密度脂蛋白水平,也可降低血液黏稠度和抗血栓形成。对于PBC合并脂肪肝的患者,选择贝特类药物治疗有效,如苯扎贝特、非诺贝特等。

(5)糖皮质激素 糖皮质激素属于治疗PBC的常规药物之一,代表药物有布地奈德、泼尼松龙等。因使用泼尼松龙会产生骨质疏松等不良反应,所以临床上以布地奈德作为首选糖皮质激素。布地奈德是一种合成高效的皮质类固醇糖皮质激素,其受体活性强,但目前尚无研究证实布地奈德可以提高PBC生存率。

(6)对症治疗 PBC患者常伴有并发症,对于这些并发症,临床上常给予对症治疗。如皮肤瘙痒选用利福平、纳洛酮等药物;高脂血症选用他汀类降脂药物;骨质疏松则适当补充钙剂和加强锻炼;脂溶性维生素缺乏可补充缺乏的维生素。

(7)肝移植 对于药物治疗无法取得理想效果的终末期PBC患者,肝移植手术是可选用的一个治疗手段,但移植后的排异问题和复发问题亟待解决。

2.3 中西医结合 中药复方联合熊去氧胆酸治疗PBC能提高临床疗效[36]。如杨磊等[37]在熊去氧胆酸基础上联合养阴通络汤(白芍、西洋参、赤芍、丹参、五味子、桃仁、女贞子、墨旱莲、炙甘草等)治疗PBC,张晓艳[38]采用通胆汤(瓜蒌皮、丝瓜络、橘络、青皮、明矾、生地黄等)联合熊去氧胆酸治疗PBC,均可促进患者生化指标、肝功能的恢复,结果显示联合治疗方案的疗效优于单用熊去氧胆酸。霞晓燕等[39]观察清肝利胆方配合非诺贝特治疗熊去氧胆酸应答不佳PBC患者的疗效,发现其皮肤瘙痒、腹胀等症状均有好转。

综上所述,中西医联合治疗PBC可取得较好的疗效,但临床规范化设计、疗效标准化评价体系尚需进一步完善,以明确中西药联用的疗效优势与作用特点,能更好地改善患者的症状、体征和肝功能,延缓疾病进展,提高患者的生活质量。

3 小结

PBC是一种可以导致肝硬化、肝衰竭的疾病,目前临床对本病的治疗尚缺乏特效方法。熊去氧胆酸是现今治疗PBC常用的一线药物,临床上搭配其他新型药物联合使用,在改善患者的症状和预后方面效果更好,但新型治疗药物的远期疗效及安全性尚需大规模临床研究验证。中医虽然缺乏统一的诊疗规范,但可采用辨证论治的方法治疗,且中药的疗效在近年来的临床研究中已逐渐得到证实。作为一名中医学者,应积极探索PBC的病因病机,总结并完善诊疗方案,以更好地指导临床。