芦小珊 辛佳纯 李 莉 王海琳

兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000

噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），是一种多器官、多系统受累，并伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。HLH 通常分为两类，一类是与遗传因素相关的原发性噬血细胞综合征（primary hemophagocytic lymphohistiocytosis，pHLH），多见于儿童期[1]；另一类是由感染（病毒、细菌、真菌等），自身免疫性疾病，恶性肿瘤，药物等因素诱发的继发性噬血细胞综合征（secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis，sHLH）[2-3]。而妊娠合并HLH 多为sHLH。本文回顾1 例2021 年4 月24 日入住于甘肃省人民医院的妊娠合并HLH 患者的诊治经过，经过一系列治疗后，母儿预后较好，为该疾病提供临床诊疗思路。

1 病例资料

患者，女，23岁，已婚，G2P0，因“停经31+5周，皮肤瘙痒10 d 伴巩膜黄染3 d”于2021 年4 月24 日入住于甘肃省人民医院产科。入院10 d 前患者无明显诱因出现皮肤瘙痒，伴散在红疹，以四肢为主，于当地医院（具体医院不详）皮肤科就诊考虑为荨麻疹，给予炉甘石洗剂涂抹后，症状未见缓解。入院3 d 前患者皮肤瘙痒症状较前明显加重，且出现腹部、背部瘙痒及大片红疹，伴巩膜黄染。入院前患者于兰州大学第一医院就诊查生化全项示：总胆汁酸65.6 μmol/L，谷草转氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase,GOT）865 U/L，谷丙转氨酶（glutamic-pyruvic transaminase,GPT）423 U/L，总胆红素129.6 μmol/L，直接胆红素75.7 μmol/L，间接胆红素53.9 μmol/L。腹部超声示：胆囊炎并结石。患者既往无高血压、糖尿病等慢性病史，否认既往过敏史及家族遗传病史。入院查体：体温36.3℃，脉搏86 次/min，呼吸频率23 次/min，血压114/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。全身皮肤巩膜黄染，四肢抓痕明显，未见淋巴结肿大。初步诊断为：1.妊娠期肝内胆汁淤积症（重度）；2.妊娠合并肝功能异常；3.妊娠31+5周（G2P0）待产；4.胆囊炎合并胆结石。

诊疗经过：患者入院后完善相关检查。2021 年4 月25 日生化全项示：总胆汁酸87.8 μmol/L，GOT 610 U/L，GPT 330 U/L，直接胆红素84 μmol/L，间接胆红素17.9 μmol/L，白蛋白25.6 g/L，遂给予保肝、降胆汁酸、促胎肺成熟治疗。患者于入院第3 天夜间出现不明原因高热，高达39℃，给予物理降温后体温恢复正常。2021 年4 月27 日晨复查生化全项提示：总胆汁 酸98.39 μmol/L，GOT 506 U/L，GPT 271 U/L，白蛋白26.41 g/L，甘油三酯4.24 mmol/L。患者午间继续出现高热，全身皮肤、巩膜黄染加重，胆汁酸进行性升高，肝功能未见明显好转，复查胎监提示不典型NST，胎心率增快，高达184 次/min，考虑胎儿窘迫，建议急诊手术终止妊娠，告知患者及家属病情及手术相关风险。做好术前准备，于2021 年4 月27 日急诊行子宫下段剖宫产术终止妊娠，娩出一活男婴，1 min Apgar 评分为9 分，体重1680 g，早产儿转儿科，患者病情较重，术后转入重症监护室。

患者术后继续给予抗感染、保肝、降胆汁酸、退黄及促宫缩等治疗。急诊复查化验结果回报：总胆汁酸93.81 μmol/L，GOT 542 U/L，GPT 269 U/L，直接胆红素95.07 μmol/L，白蛋白26.3 g/L，甘油三酯4.71 mmol/L，白细胞计数（white blood cell，WBC）6.2×109/L，红细胞计数（red blood cell，RBC）3.51×1012/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）105 g/L。患者术后当天开始反复高热，高达40℃，RBC、WBC 进行性下降，且GOT、GPT进行性升高。2021 年5 月2 日化验结果回报：总胆汁酸171.08 μmol/L，GOT 1161 U/L，GPT 533 U/L，直接胆红素91.33 μmol/L，白蛋白21.72 g/L，WBC 2.6×109/L，RBC 1.68×1012/L，Hb 50 g/L。超声示：于肝肾间隙可见游离液性暗区，最大深度约42 mm，透声欠佳；子宫前方回声不均：考虑血肿可能；腹腔积液，透声欠佳，遂急诊行子宫动脉栓塞术及血肿局部穿刺引流术，栓塞术后继续给予保肝、降胆汁酸、预防感染、止血、输注红细胞纠正贫血及补充白蛋白等治疗。2021 年5 月7 日复查相关化验结果回报：总胆汁酸11.92 μmol/L，GOT 162 U/L，GPT 202 U/L，直接胆红素65.7 μmol/L，白蛋白28.7 g/L，WBC 3.7×109/L，RBC 3.09×1012/L，Hb 90 g/L，纤维蛋白原1.8 g/L，D-二聚体2.13 μg/ml，患者病情较前平稳，转回原科室。患者仍反复高热，查EB 病毒核酸检测阳性，消化内科会诊后建议完善甲状腺功能、TORCH、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、巨细胞病毒、疱疹病毒、结核、血培养，化验结果回报均阴性，EB 病毒抗体全套提示：抗EBV 衣壳抗原IgG阳性。全身淋巴结彩超提示：双侧颈部淋巴结肿大。骨髓活检结果回报诊断意见：继发性贫血，考虑EB 病毒感染引起的肝功能受损，给予保肝降酶、更昔洛韦抗病毒治疗。2021 年5 月14 日（剖宫产术后17 d）复查化验结果回报：总胆汁酸37.8 μmol/L，GOT 65 U/L，GPT 80 U/L，WBC 2.6×109/L，RBC 2.92×1012/L，Hb 86 g/L。患者每日仍间断发热，最高达39.4℃，RBC、WBC 减少，无其他自觉症状。遂组织多学科讨论，讨论结果：结合患者临床表现、实验室检查以及前次骨髓穿刺描述骨髓象可见吞噬细胞，不排除妊娠合并HLH，建议进一步完善铁蛋白、凝血常规检查、炎症相关因子以及免疫功能等相关检查。2021 年5 月15 日（剖宫产术后18 d）相关化验结果回报：WBC 1.6×109/L，RBC 3.08×1012/L，Hb 90 g/L；铁蛋白>2000 ng/ml，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、IL-10、IL-2受体升高明显，上腹部MR 示：肝脏体积略大，脾大。根据HLH-2004 指南[4]，可确诊患者为HLH，遂于2021 年5 月15 日转入血液科进一步治疗。血液科继续给予更昔洛韦抗病毒、地塞米松、人免疫球蛋白及保肝等治疗后，患者体温进行性下降明显。2021 年5 月17 日（剖宫产术后20 d）患者低热，血象恢复正常，肝肾功能指标也较前明显好转，遂再次行骨髓活检。2021 年5 月18 日骨髓活检回报提示：此次骨髓象与前比较，吞噬细胞及吞噬血细胞数量均明显减少，继续维持目前治疗。2021 年5 月20 日复查EB 病毒核酸检测阴性。患者剖宫产伤口处术后愈合不良，于2021 年5 月25 日行腹部伤口二次缝合术，术后转入原科室给予每日清洁换药处理。2021 年6 月2 日患者一般情况可，伤口愈合良好，体温36.3℃，总胆汁酸14.7 μmol/L，GOT 24 U/L，GPT 28 U/L，直接胆红素16 μmol/L，白蛋 白38 g/L，WBC 7.4×109/L，RBC 3.33×1012/L，Hb 100 g/L，安排患者出院。出院2个月后随访恢复良好。病例收集未涉及患者隐私，符合伦理要求。

2 讨论

HLH 是由“细胞因子风暴”引起的一种全身炎症反应[5]，于1952 年被首次提出[6]，其主要临床表现为发热、二系或三系血细胞减少、肝脾肿大以及在骨髓、淋巴结、肝脏或脾脏活检中出现噬血现象等。妊娠合并HLH 是一种病死率较高的疾病。调查表示，孕产妇及胎儿死亡率分别为22%及40%[7]。约20%妊娠合并HLH 患者发生在产后，80%患者发生在妊娠期，其中妊娠中晚期最常见，且初产妇的发病率略高于经产妇。感染为妊娠合并HLH 患者中最常见的诱因，占所有致病因素的30%，其中EB 病毒感染最常发生[7-8]。

迄今为止，妊娠合并HLH 具体发病机制尚不清楚，考虑有以下可能机制：第一，在正常妊娠生理过程中，CD4+辅助T 细胞通常从辅助性T 细胞1（helper T cell 1，Th1）转换为Th2[9]，使得Th1 细胞介导的免疫反应降低，患者对致病原的易感性增加[10]。当患者发生感染时，Th1 细胞不能有效发挥作用，导致巨噬细胞的免疫功能大量激活，引起细胞因子风暴后出现一系列临床表现[11]。第二，妊娠本身就是引发HLH的一个因素。在妊娠期，由于母体T 淋巴细胞无法感知胎儿淋巴细胞抗原，未成熟的胎盘释放滋养层碎片（包括合体滋养层细胞、胎儿来源的可溶性RNA和DNA 及细胞滋养层细胞）进入母体血液循环中，这种胎儿-母体之间的物质转运引发全身炎症反应导致细胞因子风暴[12-14]。第三，一些患者可能携带HLH的易感基因或诱发因素（如感染、自身免疫疾病等），而妊娠状态诱发HLH 发病[15-16]。本例患者在终止妊娠后病情未见好转，且进一步加重，因此考虑妊娠合并HLH的发病机制与多因素相互作用有关。

HLH 尚无针对成人的统一诊治标准，目前大部分个案报道中多采用针对儿童的HLH-2004 指南[4]，其中符合HLH的基因改变或发现符合八项诊断标准中五项或以上均可诊断。需要注意的是虽然骨髓活检发现吞噬细胞是确诊HLH的关键标准，但在疾病早期骨髓活检可能并未出现噬血现象[17]或吞噬细胞出现在骨髓外的其他组织，比如肝脏、脾脏、淋巴结等，因此在高度怀疑HLH 但骨髓活检无法确诊时，建议重复活检或可对其他组织进行活检[18]。近年来，Fardet 等[19]提出并验证了另一项用于评估患者发生HLH 风险的HScore 评分，其中包含9 项评分标准，该评分最佳截断值为168 分，灵敏度为100.0%，特异度为94.1%[20]。与HLH-2004 相比，HScore 评分对于评估儿童HLH 更准确；而对于成人，仅在疾病初期应用效果较好[5]。

本例患者为妊娠晚期初产妇，发现肝功能异常入院后出现反复高热，最高达40.3℃，积极终止妊娠后，体温未见明显下降，血常规示RBC、Hb 及WBC 进行性下降，生化全项示AST、ALT 进行性上升，EB 病毒核酸检测阳性，考虑为EB 病毒感染引起的肝功能异常，给予保肝降酶、更昔洛韦抗病毒治疗后肝功能较前改善，但体温仍反复升高，血常规示RBC、Hb 及WBC下降，骨髓穿刺描述骨髓象可见吞噬细胞。多学科会诊完善相关检查后，发现铁蛋白>2000 ng/ml，IL-6、IL-8、IL-10 及IL-2 受体升高明显，上腹部MR 示：肝脏体积略大，脾大。该患者因个人因素拒绝行基因检测。根据HLH-2004 标准，该患者符合八项中的六项：发热、脾肿大、外周血细胞减少（累及二系或三系）、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症、骨髓中找到嗜血细胞、血清铁蛋白升高，可确诊为妊娠合并HLH。HScore 评分为296 分（由于甘肃省人民医院铁蛋白测定未定量，存在少许误差），远超过该评分标准的最佳截断值，可评估该患者发生HLH的风险极高，有助于临床医师诊断。

目前，国内外报道的妊娠合并HLH 患者中仅有1 例为pHLH[21]，大多数为sHLH。sHLH的治疗旨在抑制炎症反应和治疗潜在病因。HLH-94方案主要治疗药物有类固醇、免疫球蛋白、环孢素A和依托泊苷[22]。考虑到患病群体的特殊性，以及在保证母婴安全的情况下尽可能延长孕期，目前临床上首选的一线治疗药物为类固醇类药物。依托泊苷虽然为HLH-94的首选药物，但由于其潜在的致畸风险[23]以及骨髓抑制[24]，孕妇需谨慎使用。也有相关案例报道表明，妊娠期HLH在接受依托泊苷化疗后复发率较低，预后良好[25-26]，因此临床上在类固醇以及免疫球蛋白等药物治疗无效时，或患者病情危重时，可考虑使用依托泊苷化疗，此时依托泊苷使用的益处可能远超对胎儿的危害，但具体疗程以及用量需要进一步临床研究[15]。考虑到妊娠群体的特殊性，是否终止妊娠为该类患者较为棘手的问题[27]。妊娠早期患者继续妊娠较为困难，一般建议终止妊娠；妊娠晚期患者，胎儿存活率较高，一般建议立即剖宫产手术终止妊娠；而对于妊娠中期患者，是否应继续妊娠有待进一步考量。该患者为妊娠晚期患者，急诊手术终止妊娠后病情发展较快，确诊HLH 后及时给予更昔洛韦抗病毒、地塞米松、人免疫球蛋白及保肝等治疗后，患者病情平稳，体温正常，全血细胞恢复，肝肾功较前明显好转，骨髓穿刺提示吞噬细胞及吞噬血细胞数量均明显减少，复查EB 病毒核酸检测阴性，出院2个月后复查无明显异常，预后较好。

妊娠合并HLH的首发症状具有非特异性，极易被误诊为妊娠期其他合并症，如妊娠期肝内胆汁淤积、HELLP 综合征、急性脂肪肝等。因此，临床上于妊娠期或产后出现持续性发热、贫血、二系或三系血细胞减少及肝肾功能损伤等的患者，应警惕妊娠合并HLH 可能，早期诊断并及时给予干预，可避免病情急速进展，降低患者及胎儿的死亡率，提高母婴生存率。