张醒醒

（广西师范大学体育与健康学院 广西 桂林 541000）

细胞凋亡是细胞的一个基本生理学现象，在多细胞消灭不必需的或功能异常的细胞中，有着必不可少的功能。它们在生命体的进化、内部环境的平衡，及其各系统的发育过程中起着关键性的作用。运动锻炼可以由多种信号传导通路来调控凋亡水平，不同类型的运动方式对肌细胞凋亡活性影响亦存在差异。然而，适度的体育运动能够促使细胞凋亡，而过度的运动会造成细胞凋亡机理的破坏，严重时甚至会引起程序性细胞损伤或死亡。综述研究指出，运动可以诱导骨骼肌细胞凋亡，而细胞凋亡的快慢和程度与运动的运动形态、强度和持续时间有关。上述问题的研究，对防止和解决因体育锻炼所造成的骨骼肌损害和怎样实施最有效的运动训练提出了理论指导。

1、骨骼肌细胞的凋亡

1.1、骨骼肌细胞凋亡的机理

（1）细胞凋亡的机理简单来说就是多基因控制的、自主性的细胞死亡。骨骼肌的生长主要依赖于在中胚层发育时产生的成体干细胞亚型，且骨骼肌的再生和再生产伴随着对各种营养素的精确调节。细胞凋亡过程受到了一些重要分子的调控，比如，抗细胞凋亡癌蛋白Bcl，半胱天冬酶3和细胞死亡受体Fas等。有关研究已证实，自由基数量以及自由基的本体活力均会对骨骼肌功能产生负面影响，而且无论是机体自身的代谢还是体外由其他因素产生的自由基都可以引起细胞凋亡的产生，具体的凋亡方式如下：

①攻击骨骼肌的内膜结构，并产生许多蛋白质、类脂出现过氧化现象、DNA链断裂。这种现象是由电离辐射引起的细胞凋亡引起的，电离辐射是通过受辐射的水分子直接产生自由基，这种现象通常发生在细胞凋亡的早期，在此时期DNA被切割成，能够诱导自由基细胞凋亡的碱基片段；

②对骨骼肌细胞的DNA结构产生破坏，和对最终产生凋亡启动蛋白的蛋白质结构产生重要破坏，但也能控制蛋白质的表达。DNA和蛋白质是活性氧供应的目标。活性氧会导致蛋白质结构突变和活性丧失，以及DNA链运动、微存储突变和变形。DNA损伤可加速细胞衰老和死亡，导致癌症和肿瘤疾病。同时，DNA损伤也会导致活性氧的产生，活性氧在细胞凋亡和自救中起着重要作用；

③细胞凋亡因子ced-3的激活导致骨骼肌细胞的程序性凋亡。在肌原纤维和线粒体中检测到大量内源性活性氧。造成这种现象的原因是，大量内源性活性氧化物可以激活ced-3等死亡基因，从而导致细胞凋亡。凋亡因子可以增加体内过氧化氢的含量，从而导致肌原纤维和线粒体中活性氧化物的增加；

④氧化钙内流，氧化应激的结果、氧自由基可直接引起细胞凋亡，也可以作为某些药物诱导细胞凋亡的中间步骤。自由基不仅可以直接诱导细胞凋亡，还可以通过改变氧化钙含量和氧化应激强度来改变细胞凋亡的发生。自由基可以诱导细胞凋亡。消除或减少自由基的产生可以降低细胞凋亡的发生率。抗氧化剂的减少会导致细胞凋亡。活性氧的增加会降低细胞凋亡率，从而延缓衰老；

⑤铁凋亡一种新发现的独特细胞死亡途径是铁依赖性和活性氧(ROS)依赖性氧化损伤，通过脂质过氧化物的积累。因为骨骼肌的生长需要各种微量元素的参与，其中铁是机体必须的微量元素之一，是维持骨骼肌肉生长的必要条件，骨骼肌铁代谢失调，特别是不稳定的铁积累，可能会损害骨骼肌再生。这些数据表明，tfr1介导的铁吸收是骨骼肌中的一个限速步骤，可能与年龄相关的肌肉生理和功能有关。

（2）这些分析结果证明，细胞氧化应激和线粒体功能失常是细胞凋亡的主要因素。在力竭性运动后期，骨骼肌细胞会因为自由基的积累和线粒体的破坏受到影响。骨骼肌细胞凋亡的步骤，通常包括启始阶段、效应阶段和降解阶段：

①启始阶段：是指细胞开始接受凋亡的信号，细胞凋亡与Caspase家族（天冬氨酸蛋白水解酶）密切相关，启动Caspase蛋白酶的途径大致有两个，一是通过细胞外信号的激活；另一个方法是通过线粒体释放凋亡酶来激活；

②效应阶段：是指管控细胞凋亡分子之间的作用，细胞凋亡主要有3条信号通路，分别是线粒体途径、死亡因子途径和内质网途径。其中线粒体途径是通过细胞色素介导的凋亡，主要是Bcl-2家族通过细胞色素C的释放，促进细胞凋亡；死亡因子及其受体途径属于胞外信号激活类型，主要过程是死亡配体与受体交联形成三聚体，与Caspase家族中相关蛋白结合成诱导信号复合体，最后经过一系列加工，细胞内的蛋白底物发生裂解；内质网途径主要有内质网上的蛋白质成熟和折叠的破坏引起内质网损伤以及蛋白酶Caspase-12的激活和钙离子信号异常等诱发的细胞凋亡；

③降解阶段：是指多种水解酶被激活，例如，Caspase-3可以直接切割死亡的底物，如，核纤维层死亡底物和肌动蛋白死亡底物等，并导致DNA修复印制从而引起DNA的降解、核纤层和细胞骨架解体，核染色质的固缩，细胞膜通透性和细胞膜表面分子的改变，以及细胞质中活性氧类物质的增多等，这是一种典型的细胞凋亡现象。

1.2、不同信号通路对骨骼肌凋亡的影响

运动诱导骨骼肌凋亡，其过程中包括了骨骼肌细胞的多种蛋白质以及相关信息通路，它的起作用机理目前尚不完全了解。但随着科学技术的发展，有越来越多的实验来研究骨骼肌凋亡的相关通路。褚晓蕾等人利用对自然老化C57BL/6小鼠实施的长时间有氧锻炼干预，深入研究了增龄骨骼肌萎缩形成进展过程中自噬机制和与细胞凋亡有关蛋白质的结构改变以及运动诱发HSP70对其危害，并试图发现通过运动预防骨骼肌衰退的作用机制。试验结果得出，30周的有氧锻炼可以增加HSP70与BAG三和Apaf-1相互作用，可以明显控制骨骼肌神经细胞的凋亡；王水元等人深入研究了针刺对超负荷运动所引起大鼠氧化应激损害和凋亡的影响，并利用HE染色法和免疫印迹法测定了骨骼肌中的与PI3K/AKT信息通路有关的蛋白质表达。结果表明，激活PI3K/AKT信号通路可以抑制骨骼肌细胞的氧化应激和凋亡；蔺海旗等人，通过阐述了线粒体介导细胞凋亡信息传递通道和运动对其调节的机理，认为线粒体介导的骨骼肌细胞凋亡的运动控制可以在生物细胞的分子水平上促进或延缓细胞的凋亡。总结了目前关于运动诱导骨骼肌细胞凋亡的作用机制的研究进程，为进一步研究提供理论依据和参考依据。线粒体诱导的细胞凋亡速率在不同的运动模式和运动强度下是不同的，但适宜的运动强度能够诱导线粒体功能产生适应性的改变，来应对骨骼肌细胞凋亡的速度变化，较剧烈的运动会损伤线粒体功能，从而影响了细胞凋亡的正常反应。随着实验研究的探索，从细胞凋亡的角度，对靶细胞位点进行了深入研究，从而更加充实和丰富相关分子信息理论，为通过运动防控慢性代谢病变提供了理论依据。

2、运动与骨骼肌细胞凋亡

2.1、运动诱导骨骼肌细胞凋亡的机制

在相关研究中，都证明了骨骼肌对细胞内凋亡现象具有很强烈的对抗性，这一般是由于病人内源性Caspase控制剂如FILP和ARC，在骨骼肌组织中的具有非常高水平的表现。体育运动诱导细胞凋亡已被国内外许多研究者证实。Burgess等人的研究也证实，骨骼肌细胞比其他运动组织中更难形成线粒体的细胞凋亡现象的主因，是由于骨骼肌细胞中缺少了蛋白质酶激活的蛋白质。由此可见，细胞凋亡与被激活的蛋白质数量有关。过去，研究人员也将体育运动引起的肌腱受伤归咎于肌肉细胞的发炎和坏死。近年来，科学研究发现，体育运动后骨骼肌细胞凋亡，既可以出现在正常肌腱也会在病变肌腱找到；Biral的研究成果也指出由于正常人肌腱在离心锻炼中的过分牵拉，会使某些肌细胞膜蛋白的功能丧失，进而引发了骨骼肌凋亡或坏死；王海生等人通过探讨运动对大鼠骨骼肌细胞凋亡的研究，得出骨骼肌细胞的凋亡，是因为缺少了APAF-1蛋白质因子，从而得出骨骼肌细胞比较于身体其它组织更难出现凋亡现象，并提出比一般体育锻炼或较强烈体育运动更容易引发比目鱼肌细胞凋亡；李灵杰等运动对腹主动脉缩窄骨骼肌凋亡及受体表达的影响。结果表明，体育运动可诱导心衰大鼠的心脏结构，对骨骼肌萎缩和凋亡有明显的抑制作用。跑台运动对AAC心肌梗死大鼠心脏结构重塑有改善作用，但对射血分数的影响不明显。跑台运动对心力衰竭大鼠骨骼肌萎缩和凋亡有明显抑制作用，VEGFR1蛋白表达和m RNA显著升高，提示VEGFB和其受体VEGFR1可能参与心衰时骨骼肌萎缩和凋亡的运动抑制。

2.2、运动类型对骨骼肌凋亡的影响

不同类型的运动对骨骼肌凋亡的影响是不一样的，许多学者对此进行了实验研究。金其贯教授等人的实验也证实，适当的游泳锻炼对已凋亡的骨骼肌细胞有清除功能，或对正在凋亡的骨骼肌细胞有修复功能，但过度锻炼也增加了细胞的凋亡。导致骨骼肌细胞凋亡的机理并不是单纯因素调控的结果，而是复杂的基因调节过程，更多的动物试验已经论证，氧自由基能够诱发骨骼肌细胞凋亡的产生，从而增强人类机体的有氧代谢效率，也有助于减少骨骼肌细胞凋亡速率；徐磊通过对大鼠进行8周不同锻炼形式研究得出，有氧耐力锻炼对扭转老化骨骼肌体内代谢以及细胞自噬水平降低疗效较好；而负重爬梯锻炼对扭转老化骨骼肌湿重比和横截面体积降低疗效较好，且其显示出更好的抗凋亡疗效。超出机体承受能力的有氧运动会诱发骨骼肌坏死的可能，且这种坏死损伤的情况在比目鱼肌的发生概率比发生在腓肠肌的概率高。Ca+也可能是联系TRPCl和凋亡细胞的纽带，因为TRPCl可以利用钙超载而实现其对骨骼肌神经细胞凋亡的影响；赵晓琴等人进行大鼠跑台离心运动实验，来观察离心运动后不同时间骨骼肌细胞凋亡的发生情况及凋亡途径，研究人员提出一次性离心运动后也可以引起骨骼肌细胞的凋亡，且在运动后1h达到最高峰，运动后4h有所下降，48h后恢复平静。而连续多次的离心运动则不能诱导出明显的凋亡现象，说明反复的离心运动并不能增加肌纤维内线粒体数目或结构的改变，反而会造成线粒体功能紊乱，导致损伤。综上所述，运动能够引起骨骼肌细胞发生凋亡，且不同的运动类型对骨骼肌凋亡的影响不同；耐力运动也是有氧运动，可以使骨骼肌凋亡速率降低，延缓骨骼肌老化的时间；离心运动后，骨骼肌细胞的凋亡产生了时序性变化。因此在训练中应该注意选择合适的运动方式，以避免过度的疲劳，同时还要提高机体抗御疾病的能力。

2.3、运动强度对骨骼肌凋亡的影响

骨骼肌凋亡与运动之间的关联并不仅仅受到运动种类的影响，而且还会被运动强度左右，不少研究者也为此开展了相应的研究。李江华等在骨骼肌细胞凋亡率与肌纤维类型关系研究中认为：Ⅱ型肌纤维(快肌纤维)比例较高的骨骼肌细胞在大强度和中强度的跑台运动中更容易引起细胞凋亡。这表明各种强烈的体育运动都可能引起人体骨骼肌发生细胞凋亡，且中等或力竭的体育运动强度引起骨骼肌细胞凋亡的情况尤为突出；朱天宇利用改变了跑台运动的强度对老鼠进行了4周试验，结果表明较低强度的跑台运动能增强老鼠的抗氧化能力，且没有引起老鼠骨骼肌损害，而高浓度的跑台运动则通过促进抗氧化反应破坏和骨骼肌细胞凋亡，来导致老鼠骨骼肌损害；金其贯教授等人的研究结果证实，在大鼠骨骼肌细胞中的bcl-蛋白表达水平能够经过特定的体育运动得到提高，而长期和可承受的跑台锻炼可导致骨骼肌细胞中bcl-蛋白表达减少，力竭锻炼可导致大鼠骨骼肌细胞中Fas蛋白表达阳性并导致细胞凋亡。但是，运动时间过长或强度过大，会增加身体的生理负载量，降低身体的恢复能力，引起骨骼肌细胞的凋亡，从而造成细微的损伤；韦雪亮等人的研究证实，骨骼肌损伤可导致细胞凋亡，而骨骼肌损伤又是由力竭运动引起，可能是通过减少Bcl-和增加Bax的表达，从而使骨骼肌细胞的凋亡得到促进。综上所述，运动可诱导骨骼肌细胞凋亡，但其效率与运动强度密切相关。结果表明，中等或高强度力竭锻炼对骨骼肌细胞凋亡的诱导作用最为明显，骨骼肌中含快肌纤维比较多的部分更容易通过运动引起细胞凋亡。长期过度的锻炼会超过机体的生理负担，虽然长期过度锻炼可以引起骨骼肌细胞凋亡，但同时也会对骨骼肌细胞造成一定的损伤，不利于身体的生长发育。

3、结论

运动可引起骨骼肌细胞发生凋亡，但锻炼方法的差异以及锻炼力度的大小也对骨骼肌凋亡细胞的影响不同。目前有关运动对骨骼肌凋亡的影响研究仍处在探讨时期，不同类型和强度的运动对骨骼肌的具体影响仍需要进一步研究。未来的实验研究可能利用研究各种不同的通路，来发现运动对骨骼肌凋亡的影响，为以后运动延缓衰老打下坚实的基础。