李晓娟，郑勇，周天旭，张青霞

(1.首都医科大学宣武医院药学部，国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100053；2.河北省唐山市丰南区医院药剂科，唐山 063300；3.遵义医科大学附属茅台医院药剂科，遵义 564500；4.河北省容城县人民医院药剂科，保定 071700)

吸入用布地奈德混悬液是目前常用的吸入性糖皮质激素，具有抑制呼吸道炎症反应、减轻呼吸道高反应性、缓解支气管痉挛等作用，广泛应用于下呼吸道感染、慢性气道疾病等呼吸系统疾病[1-3]。众所周知，全身用糖皮质激素可导致白细胞升高[4-5]，而吸入用布地奈德混悬液作为一种局部用糖皮质激素全身副作用较少，国内外说明书[6-9]没有描述对白细胞的影响。而白细胞升高的原因如果不能及时识别会干扰临床治疗方案的及时、正确制定。笔者通过1例肺部感染患者使用吸入用布地奈德混悬液后出现白细胞升高的不良反应的及时识别与全程药学监护，分析吸入用布地奈德混悬液导致白细胞升高的影响因素、发生机制、处理措施等，旨在为临床吸入用糖皮质激素引起全身不良反应的识别及安全使用提供参考。

1 病例概况

患者，男，83岁，身高155 cm，体质量45 kg。因“间断头晕5年、发现起搏器电池电量耗尽1个月”就诊于心内科。5年前患者因头晕、乏力考虑“完全性房室传导阻滞，心动过缓，心室内传导阻滞”住院，植入双腔全自动型(DDD)起搏器，经治疗后头晕、乏力症状消失。术后规律随诊，头晕、乏力症状未再出现。1个月前再次出现头晕、乏力症状门诊就诊，发现起搏器电池电量耗尽，为更换起搏器于2020年9月20日收入心内科。患者既往有高血压13年，平素规律服用比索洛尔片5 mg，qd，血压控制可；慢性阻塞性肺疾病多年(具体年限不详)，平素规律服用孟鲁司特钠片10 mg，qn。

2 主要治疗经过

入院体检：体温36.5 ℃，心率94次·min-1，血压132/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，呼吸率20次·min-1。神清，精神可，双肺叩诊清音，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，心音正常，未见其他异常。辅助检查：2020年9月17日肺部CT显示：支气管扩张并感染，慢支肺气肿；2020年9月20日心电图：心房感知的心室起搏节律，异常ECG；实验室检查：血常规：白细胞(WBC)10.23×109·L-1，中性粒细胞百分比(NEUT%) 83.20%，淋巴细胞百分比(LYM%) 9.1%。入院诊断：①心律失常，Ⅲ度房室传导阻滞，DDD心脏永久起搏器植入术后，起搏器电池电量耗竭；②高血压Ⅱ级，极高危；③慢性阻塞性肺疾病；④支气管扩张伴感染。患者入院后于2020年9月21日行起搏器更换术，术前给予头孢呋辛钠(1.5 g，qd)预防感染，术中患者呼吸困难不能平卧，考虑慢性阻塞性肺疾病急性加重，给予患者无创呼吸机辅助通气，术后3 h患者出现胸闷憋气，急查床旁胸部X线片显示右肺中下野气胸，给予患者行右侧胸腔闭式引流术，术后患者喘憋症状明显好转，先后给予头孢哌酮钠/舒巴坦钠(3 g，q8h)、亚胺培南/西司他丁钠(0.5 g，q8h)抗感染治疗。2020年9月30日因痰培养白念珠菌(++)，加用氟康唑胶囊(200 mg，qd)抗真菌治疗。2020年10月2日，患者T 37.1℃，精神差，不能言语，右颈部、右胸及右上腹可触及握雪感，右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，左侧中下肺可闻及湿性啰音，WBC 20.18×109·L-1，N% 89.8%。医生电话咨询临床药师，抗感染方案调整为米诺环素(50 mg，q12h)联合哌拉西林钠/他唑巴坦钠(4.5 g，q8h)抗感染治疗，3 d后患者体温下降至正常，白细胞逐渐下降，2020年10月15日降至11.16×109·L-1，期间降钙素原(PCT)处于0.11～0.132 ng·ml-1。2020年10月15日因患者痰多不易咳出，加用吸入用布地奈德混悬液(1 mg，bid)联合硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液(5 mg，bid)雾化吸入，加药后第1天白细胞升高到14.92×109·L-1，PCT 0.05 ng·mL-1，之后白细胞持续升高，加药6 d后升到21.48×109·L-1，PCT 0.089 ng·mL-1，期间体温一直正常。临床药师通过查阅说明书、文献，再结合患者病情和用药变化，考虑患者的白细胞升高与吸入用布地奈德混悬液关联性大，建议停用吸入用布地奈德混悬液；医生接受停药建议，其他治疗方案不变(包括硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液)，停药第1天白细胞下降为14.71×109·L-1，停药第2天白细胞降为给药前水平(12.51×109·L-1)。

3 药学监护

3.1吸入用布地奈德混悬液致白细胞升高新的不良反应的识别 笔者查阅国内外吸入用布地奈德混悬液说明书[6-9]中未有白细胞升高的描述，检索世界卫生组织(WHO)个案病例安全报告全球数据库(VigiBase)对公网站(http：//www.vigiaccess.org，2021年7月1日检索)局部使用的布地奈德(鼻用喷雾和吸入制剂)有引起白细胞升高的案例(http：//www.vigiaccess.org)，并申请调取到1968年建网截至2020年5月5日VigiBase共有25例布地奈德局部使用导致白细胞升高/白细胞计数升高的案例报告，其中2例明确交代停药后白细胞第2天回复正常。检索CNKI、维普、万方、Pubmed等数据库有一篇儿童使用吸入用布地奈德混悬液导致白细胞升高的报道[10]以及一篇关于吸入用布地奈德导致白细胞升高的机制的研究报道[11]，所以笔者结合该患者病情和用药变化，及时识别白细胞升高可能是吸入用布地奈德混悬液引发，建议医生停药后白细胞的快速恢复，进一步证实笔者的推测，并且属于新的不良反应。

3.2吸入用布地奈德混悬液致白细胞升高的关联性评价 根据国家 ADR 中心制定的药品不良反应关联性判定标准：①患者使用吸入用布地奈德混悬液前白细胞计数11.16×109·L-1，用药后第1天白细胞升高到14.92×109·L-1，并且白细胞逐渐升高，用药第六天升到21.48×109·L-1，用药与不良反应出现有合理的时间关系；②吸入用布地奈德混悬液的国内外[6-9]说明书虽没有该不良反应，但文献有吸入用布地奈德混悬液导致白细胞升高的报道[10-11]，且符合其特征。③停用吸入用布地奈德混悬液第一天白细胞即开始下降，停药第二天白细胞降为给药前水平，其他治疗方案均没有改变。④未再次用药。⑤患者合并用药中与ADR出现有合理时间关系的药物只有乙酰半胱氨酸片和硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液，但是停用吸入用布地奈德混悬液后白细胞快速恢复至给药前水平，而乙酰半胱氨酸片和硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液治疗方案没有变化且这两个药物说明书[12-14]没有白细胞升高描述，可以排除这两个药物的影响。患者使用吸入用布地奈德混悬液后白细胞升高期间PCT和CRP均正常、体温正常、患者没有感染面容和症状，不支持感染加重，可以排除疾病的影响。综上所述，可排除合并药物及本身疾病进展导致的白细胞升高。根据以上5条，可判定白细胞升高和吸入用布地奈德混悬液的关联性评价结果为很可能。

进一步用Naranjo的APS评分标准[15]对吸入用布地奈德混悬液和白细胞升高关联性进行分析：①已有吸入用布地奈德混悬液致白细胞升高的报道。②白细胞升高是在用吸入用布地奈德混悬液后发生的。③停用吸入用布地奈德混悬液后白细胞下降。④未再次用药。⑤无法用其他药物、因素及疾病进展解释。⑥患者未使用任何安慰剂。⑦未测定吸入用布地奈德混悬液在血液及其他液体中的药物浓度。⑧对此患者而言，未知药物剂量与不良反应的程度的关系。⑨未知该患者过去对吸入用布地奈德混悬液或类似药物产生白细胞升高的不良反应。⑩未发现存在客观证据证实该反应。总分值为6分，关联性判定结果为“很可能有关”。

3.3吸入用糖皮质激素致白细胞计数升高的机制、影响因素 全身性糖皮质激素诱导白细胞计数升高，目前研究有几种机制，包括中性粒细胞从骨髓中释放的增强、凋亡的延迟、中性粒细胞向组织迁移的减少以及中性粒细胞从边缘向循环池的转移[16-18]。有随机对照研究[11]表明，吸入用糖皮质激素是通过减少中性粒细胞粘附分子Mac-1和L-selectint的表达来增加血液中性粒细胞计数，进而导致的白细胞计数升高，是一种可能的机制，这与全身性糖皮质激素给药后的观察结果相似。该研究同时提示连续吸入、更高剂量的糖皮质激素和同时使用其他药物(如短效β-激动剂)，可能会导致中性粒细胞、白细胞计数更多升高。应用吸入用糖皮质激素后出现白细胞计数升高的现象，是与用药目的无关的现象，也就是吸入性糖皮质素的不良反应，有可能影响临床医生决策，可误导医生认为患者感染加重，因而可能超时使用吸入性糖皮质激素，并使用更强的抗菌药物。因为白细胞升高的原因是吸入用糖皮质导致的而不是感染诱发，所以抗菌药物不仅无效还可能增加抗菌药物相关不良事件，甚至有可能诱发细菌的耐药性[19]，还会导致住院时间延长甚至长期大剂量吸入糖皮质激素导致肾上腺皮质抑制而危及生命[20]。

3.4吸入用糖皮质激素致白细胞计数升高的处理 在排除细菌感染等疾病因素后，一旦确定为糖皮质激素导致的白细胞计数升高，应立即停药，密切观察血常规及其他相关实验指标变化。若是大剂量长期(疗程大于3个月[21])使用吸入用糖皮质激素导致的白细胞计数升高，因突然停药可导致停药反应，所以停药时应逐渐减量，以减轻外源性激素对 HPA 轴的负反馈作用[22]，同时密切观察血常规及其他相关实验指标变化，一般白细胞会在停药3 d后恢复到用药前水平[10]。因本案例为小剂量短期(疗程小于1个月)使用，不会导致停药反应，需立即停用。

综上所述，吸入用布地奈德混悬液在下呼吸道感染、慢性气道疾病等呼吸系统疾病中广泛应用，其导致白细胞计数升高的现象是与用药目的无关的反应，且在药品说明书中未有描述，笔者在临床中积极从药物方面进行考虑，充分发挥自己药学专业的优势及高度职业敏感性，结合患者病情和用药变化，及时识别白细胞升高为吸入用布地奈德混悬液的新的不良反应，协助临床医生优化用药方案，保障患者用药安全。