潘涛，樊慧杰，徐幸杰，李艳荣，孙芮芮，秦劭晨，贾璐， 宋丽娟，王青，张波，马存根，4，柴智

(1.山西中医药大学基于炎症反应的重大疾病创新药物山西省重点实验室/神经生物学研究中心，晋中 030619；2.山西中医药大学附属医院第一临床学院，太原 030024；3.山西省卫生健康委员会，太原 030006；4.山西大同大学脑科学研究所，大同 037009)

帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病。PD的发病主要和年龄、环境、生活方式及遗传相关，其中遗传因素和环境因素起主要作用，PD的关键病理特征是α-突触核蛋白(α-synuclein)异常聚集和黑质多巴胺能神经元变性坏死[1]。当前PD致病因素相对清楚，但发病机制仍待进一步揭示。目前PD的治疗没有明确有效的神经保护药物[2]。研究表明，肠道菌群(flora intestina)与PD密切相关，研究两者之间的关系可进一步解释PD的发病机制，为治疗PD提供新靶点。

1 PD的发病机制

目前，PD的发病机制可能涉及到微生物-肠-脑轴(microbiota-gut-brain axis，MGBA)、氧化应激与线粒体功能障碍、内质网应激与错误折叠的蛋白质、神经炎症、神经营养因子的损失等[3]。

线粒体功能障碍是一种主要的神经病理机制，它可以影响能量供应和通过自噬、促炎免疫反应，从而促进α-突触核蛋白的聚集。α-突触核蛋白可导致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的积累和线粒体蛋白质的氧化修饰，反之，ROS水平的上升会促进α-突触核蛋白的聚集[4]。内质网是参与蛋白质质量控制和细胞稳态的重要细胞器，未折叠蛋白的积聚可导致内质网应激，长时间的细胞应激会激活凋亡信号传导，导致细胞死亡，而蛋白质的错误折叠和聚集会导致选择性神经元死亡[5]。慢性炎症可直接或间接地促进PD的病因和进展[6]。脑源性神经营养因子可促进神经保护和神经再生[7]。这些机制都可在一定程度上致使多巴胺能神经元的退行性变性、缺失甚至坏死，引起PD的发生。

PD的发病机制及病理过程十分复杂，并不是单一的致病机制，而是各机制间相互交错、互相影响。基于MGBA理论，研究肠道菌群和PD的关系，可能对PD的发病机制有更新的认识。

2 肠道菌群

健康人的胃肠道内寄居着种类繁多的微生物，这些微生物被称为肠道菌群。肠道菌群被称为“第二大脑”，包含细菌、真菌和病毒等，数量约100万亿个，是人体总细胞数量的10倍多，这些微生物约占人体微生物总量的80%。

肠道菌群是受多种因素影响，包括遗传、饮食、药物和环境。正常肠道菌群能够调节营养代谢，发挥免疫保护作用，参与MGBA。而肠道菌群紊乱则可能导致阿尔茨海默病、多发性硬化和PD等神经系统疾病[8]。

3 肠道菌群与PD的关系

3.1肠道菌群对PD的病理影响

3.1.1微生物-肠-脑轴 MGBA是指肠道菌群、肠道与中枢神经系统(central nervous system，CNS)双向交流的新通路。肠道菌群与大脑通过自主神经系统(autonomic nervous system，ANS)，迷走神经，肠神经系统(enteric nervous，ENS)，神经递质和免疫系统等方式进行交流[9]。肠道菌群可主要通过3种方式影响大脑，一是肠道菌群代谢产生神经递质，经CNS影响大脑功能。二是肠道菌群代谢物可跨越血脑屏障进入CNS发挥功能。三是肠道菌群代谢物刺激肠分泌系统，产生神经肽类物质，干预迷走神经系统从而影响大脑功能。肠道菌群还可通过干预肠道T细胞干预CNS炎症反应[10]。另一方面，CNS通过ANS的交感神经和副交感神经的分支以及下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)轴调节胃肠道和ENS，可以通过改变肠道环境间接影响肠道菌群。除此之外，神经元和神经内分泌信号传导的信号分子也可释放到肠道中[11]。

3.1.2肠道中的α-突触核蛋白扩散到脑 PD的神经病理学诊断必不可少的是α-突触核蛋白的错误折叠和异常聚集。α-突触核蛋白的错误折叠是导致PD患者黑质纹状体多巴胺能神经元缺失的直接原因。BRAAK等[12]研究发现，ENS出现了错误折叠的α-突触核蛋白，并提出了“Braak分期”，随着PD病程进展，路易小体沉积的部位会越广泛。KIM等[13]研究证明，肠道中的α-突触核蛋白通过迷走神经运输到达大脑。SVENSSON等[14]跟踪调查了丹麦所有在1977—1995年接受迷走神经切断术的患者和与之匹配的普通人群相比，发现完全迷走神经干切断术可降低PD的发病。PAN-MOTOJO等[15]通过对小鼠灌胃鱼藤酮，发现鱼藤酮对ENS的局部作用可能诱导PD样进展并重现PD分期的神经解剖学和神经化学特征。以上研究表明肠道中的α-突触核蛋白的聚集体或可通过MGBA传播到脑内。

3.1.3肠道菌群及其代谢物引发α-突触核蛋白的聚集 PD患者的肠道通透性增加与肠道α-突触核蛋白的积累有关。肠道菌群是免疫功能和炎症反应的关键调节剂，在衰老过程中肠道菌群组成的变化可能在免疫系统的逐渐激活和炎症反应中发挥作用[16]。肠道通透性增加与内毒素、氧化应激和α-突触核蛋白聚集的关联显著[17]。错误折叠的α-突触核蛋白不仅可以激活小胶质细胞，激活的小胶质细胞分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6和IL-1β等细胞炎症因子，进而损害神经元细胞，还可以促进原始T淋巴细胞向效应T淋巴细胞分化、克隆、增殖，形成Th1、Th2和Th17等细胞亚型。这些细胞亚型可以通过血脑屏障，诱导小胶质细胞产生神经毒性作用[18]。DEVOS等[19]发现PD患者的结肠组织中促炎细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β的表达增加、小胶质细胞被激活。

肠溶性短链脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)，作为肠道菌群的重要的代谢物之一，是GBA相互作用的关键介质[20]。SCFAs主要由乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐组成。其中丙酸盐和丁酸盐都可介导PD的发病[21-22]。

所以，PD的发病机制可能是肠道菌群及其代谢物通过α-突触核蛋白激活神经胶质细胞，产生一系列炎症反应和氧化应激，并在双向调节MGBA中产生调节促炎和抗炎反应作用，促使多巴胺能神经元缺失。

3.2肠道菌群对PD症状的影响 PD的典型运动障碍包括运动迟缓、静息性震颤、肌强直和姿势平衡障碍。非运动性症状包括自主性功能障碍、睡眠障碍、认知和精神障碍以及感觉症状。胃肠道(gastrointestinal tract，GI)症状，如便秘、吞咽困难和胃排空障碍等是最常见的非运动症状[23]。LUBOMSKI等[24]研究发现，PD患者便秘的可能性是健康人的3倍，并且出现更严重的胃肠道功能障碍。BASSOTTI等[25]研究发现，>70%的PD患者出现慢性便秘，其中排便功能障碍占45%，慢性泻药使用率>30%。ABBOTT等[26]研究发现，便秘患者患PD的风险增加，每天排便少于1次的患者患PD的风险是每天排便2次患者的4.1倍。KENNA等[27]研究表明，与健康人相比，PD患者的便秘更为频发，并且胃肠道症状更加严重。

幽门螺杆菌(Helicobacterpylori，Hp)引起的慢性炎症对PD发生发展起着重要作用。NIELSEN等[28]研究发现，慢性Hp感染会导致PD的发生。LOLEKHA等[29]研究发现Hp根除疗法可明显改善PD患者的运动症状和GI症状。NYHOLM等[30]发现感染Hp的PD患者，进行Hp根除治疗后，左旋多巴的吸收增加，患者运动症状减轻。以上研究表明，Hp影响PD患者的病程发展，且与临床症状的严重程度相关。

小肠细菌过度生长症(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)指小肠内菌群数量或菌群种类改变，达到一定程度并引起临床表现者。临床表现包括腹痛、腹胀、腹泻或是吸收不良的表现[31]。GABRIELLI等[32]发现PD患者中SIBO的患病率明显高于健康对照组，SIBO与PD患者GI症状具有相关性。FASANO等[33]研究发现在PD患者中，SIBO患病率为54.5%，SIBO可加重PD患者的运动症状和GI症状。LI等[34]研究发现SIBO和PD之间存在很强的关联，约一半的PD患者SIBO检测呈阳性。以上研究表明，SIBO可影响PD患者的运动症状和GI症状。

虽然没有明确的证据说明肠道菌群与PD患者症状之间有因果关系，但是两者之间存在着密切的联系。通过改善肠道菌群缓解PD患者的运动障碍及非运动症状，改善PD患者的生活质量的方法或可行。

3.3PD患者的肠道菌群变化 SCHEPERJANS等[35]研究发现，与健康人相比，PD患者的粪便中显示出普雷沃菌科(Prevotellaceae)显著减少。此外，在PD患者的粪便中，肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的丰度与患者运动症状之间存在直接的相关性。SUN等[36]研究表明，PD小鼠的粪便显示出，厚壁菌门(Firmicutes)和梭菌目(Clostridiales)减少，而变形菌门(Proteobacteria)和肠杆菌增加。LIN等[37]研究发现，与健康对照组肠道菌群对比，PD患者肠道菌群中普雷沃菌科显著减少。赵程等[38]研究结果显示，在门水平上，放线菌门(Actinobacteria)在PD组相对丰度明显高于健康对照组，而拟杆菌门(Bacteroidetes)中PD组相对丰度却显著降低。在科水平上，韦荣球菌科(Veillonellaceae)、链球菌科(Streptococcaceae)、肠杆菌科、乳杆菌科(Lactobacilliaceae)和双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)在PD组相对丰度均有明显增高，而巴斯德杆菌科(Pasteurellaceae)在PD组中相对丰度却明显低于健康对照组。以上的研究表明，PD患者的肠道菌群与健康人的肠道菌群有差异性，且肠道菌群的变化与PD有较高的相关性。

4 通过调节肠道菌群治疗PD

4.1祖国传统医学疗法 针刺可以对PD模型小鼠多巴胺能神经元有一定的保护作用，并且能够增加PD小鼠肠道菌群的多样性，上调了拟杆菌、普雷沃氏菌等具有抗炎、保护肠神经作用的菌群丰度，下调艾克曼菌属(Akkermansia)等破坏肠道屏障的菌群丰度[39]。大黄粉穴位贴敷联合金双歧调理肠道菌群，在治疗PD并发便秘方面疗效较好[40]。甘松对PD大鼠具有明显的治疗作用，其作用机制可能是通过调节肠道菌群，降低促炎因子水平，减少α-突触核蛋白在肠道和脑部的聚集，从而改善肠道炎症及神经炎症[41]。地黄饮子对肾虚证PD小鼠肠道菌群组成结构具有一定影响，主要对厚壁菌门下各属水平的菌群丰度影响较大[42]。PD发病伴随多种肠道菌群的变化，其中拟杆菌门与中医内热证呈正相关，而非特异的厚壁菌门分别与内热证和痰浊证负相关，对中医药选择治疗具有潜在指导价值[43]。

总之，祖国传统医学通过PD与肠道菌群的关联中，在针灸、中药和中医学术思想等方面都取得进展，深度挖掘传统中医药通过调节肠道菌群治疗PD，任重而道远。

4.2益生菌 益生菌是一种有益作用的活性微生物，机体可通过摄入益生菌改善肠道菌群组成。IBRAHIM等[44]研究发现，PD患者服用多菌株益生菌(Hexbio)超过8周，可显著改善其便秘症状。林悄然等[45]研究发现，PD患者使用复合乳酸菌制剂后，大便质坚硬、排便次数减少、排便费力等症状得到改善。由此可见，益生菌可通过调节肠道菌群缓解PD患者的便秘状况，提升患者生活质量。

4.3粪菌移植 粪菌移植(fecal microbiota trans-plantation，FMT)已在许多临床疾病治疗上进行研究，且取得一定的疗效。通过FMT对PD患者进行干预，有可能改善其肠道菌群失调，抑制神经炎症[46]。SUN等[36]研究表明，FMT可调节肠道微生物群，增加PD小鼠纹状体多巴胺和5-羟色胺含量，通过抑制神经炎症和减少Toll样受体(Toll-like receptor 4，TLR4)/TNF-α信号传导保护PD小鼠。

4.4肠道清洁和饮食干预 HEGELMAIER等[47]研究发现，无论是单纯的饮食干预还是肠道清洁都可能导致PD患者肠道菌群的改变。在1年的随访中，PD患者经素食和粪便灌肠后，可降低每日服用左旋多巴的剂量，症状显著改善。在治疗PD中进行肠清洁，完善的治疗方法和包括SCFAs在内的饮食干预措施，不仅对肠道菌群有积极作用，而且可能对PD临床过程起到有益作用。

4.5遗传基因 VASCELLARI等[48]对苦味受体TAS2R38的遗传变异与肠道微生物群组成之间的关联进行了一项初步研究，研究发现PD患者的肠道微生物群组成与TAS2R38的遗传变异有关。这项研究符合味觉基因和肠道微生物之间紧密相互作用的假说。

5 结束语

肠道菌群可通过GBA影响PD的发病，肠道菌群紊乱可加重PD患者症状，通过调节肠道菌群治疗PD是有效的。通过对肠道菌群和PD关联性的深入研究，进一步探讨肠道菌群在PD发病中的作用机制，将为把肠道菌群作为PD发病的重要生物标志物和以肠道菌群作为治疗靶点提供新的依据。