陈本川

(湖北省医药工业研究院有限公司，武汉 430061)

自新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染暴发以来，病毒历经多次变异，至今在全球广泛传播的病毒株已是第5代变异株。最早于2021年11月9日在南非首次检测到该病毒株，当年11月26日，世界卫生组织(WHO)将其定义为第五种“亟需关切的变异株”，命名为奥密克戎(omicron)变异株，在全球风险评估为“非常高”，可能在世界广泛传播；奥密克戎变异毒株传染性比第4代德尔塔毒株强3～5倍，并可能使新冠疫苗有效性减弱。根据WHO属下非盈利组织，于北京时间2022年2月24日实时统计，全球累计确诊新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)病例4.30亿例，累计死亡97万人，美国、德国、韩国、俄罗斯和巴西是新增确诊病例例数最多的5个国家。美国、巴西、俄罗斯、墨西哥和波兰是新增死亡病例数最多的5个国家。SARS-CoV-2突变病毒株并不是到奥密克戎就终止了，奥密克戎包含多达15个突变刺突蛋白受体结合域(receptor binding domain，RBD)，会与SARS-CoV-2的功能宿主受体，人类血管紧张肽转化酶2(angiotensin converting enzyme-2，ACE2)结合。SARS-CoV-2突变刺突蛋白受体结合域(RBD)的子变体毒株BA.2在南非和中南亚的感染率不断增加。近期，抗SARS-CoV-2感染的化疗药物研究有新进展，美国食品药品管理局(FDA)启动紧急使用授权(emergency use authorization，EUA)法案，美国当地时间2021年11月23日，又紧急授权批准美国默克制药集团公司(除美国和加拿大外，称为默沙东制药公司)，治疗COVID-19新药molnupiravir胶囊上市，用于治疗SARS-CoV-2轻至中度成人和≥12岁，体质量≥40 kg的儿童患者，及具有较高重症风险的患者人群。Ⅲ期临床试验初步结果，与安慰药相比，在症状出现3 d内接受治疗的患者，任何原因导致住院和死亡的风险可降低50%。molnupiravir暂译名为莫努匹韦，或译为莫纳拉韦，代号MK-4482或EIDD-2801，英文化学名为{(2R，3S，4R，5R)-3，4-dihydroxy-5-[(4Z)-4-(hydroxyimino)-2-xo-3，4-、dihydro-pyrimidin-1(2H)-yl]oxolan-2-yl}mthyl-2-methyl-propanoate，中文化学名为{(2R，3S，4R，5R)- 3，4二-5-[(4Z)-4-(羟基亚氨基)-2-氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基]唑烷-2-基}-2-甲基-丙酸甲酯，英文缩称为MPV。莫努匹韦由美国埃默里大学首先研制，提供给默沙东和Ridgeback生物治疗公司联合开发。当地时间2022年1月20日，WHO在日内瓦的非盈利机构“药品专利池组织”(medicines patent pool，MPP)宣布，与世界27家仿制药制造企业签订协议，将为全球105个中低收入国家或地区免费仿制生产及供应高质量、可负担的口服抗COVID-19药物莫努匹韦仿制药及其胶囊，以促进口服抗新冠病毒药物在中低收入国家的可负担性和可及性，助力当地疫情防控。其中，有5 家中国企业：复星医药、朗华制药、龙泽制药、博瑞医药、迪赛诺医药[1-4]。

1 非临床药理毒理学

1.1致畸、致突变 莫努匹韦(molnupiravir，NHA)对小鼠致癌性研究正在进行中。NHA及其活性成分NHA-TP在体外细菌反向突变Ames试验，无论有无代谢激活均呈阳性。NHA在两种啮齿动物体内致突变性模型研究中，体内Pig-a基因突变试验结果为模棱两可。体内cII位点转基因啮齿动物致突变试验，NHA在体外微核试验(不论有或无代谢激活)和体内大鼠微核试验对染色体损伤的诱导均呈阴性。根据所有可用的遗传毒性数据和治疗持续时间仅5 d，确认遗传毒性风险较低[2-3]。

1.2对生殖能力的影响 为评估对生殖细胞的影响，计划进行转基因啮齿动物雄性生殖细胞致突变试验。在大鼠胚胎-胎崽发育(embryo-fetal development，EFD)的研究中，从妊娠GDs 6～17 d，给孕大鼠喂饲NHA 0，100，250，500或1000 mg·kg-1·d-1。大剂量组出现发育毒性，包括植入后丢失、眼睛、肾脏和轴向骨骼畸形；剂量为1000 mg·kg-1·d-1，相当于为人用推荐剂量(recommended human dose，RHD)的NHA接触量的8倍，发生肋骨变异，及出生时胎崽体质量下降和延迟骨化，在16只动物中有2只孕大鼠过早死亡；剂量≥500 mg·kg-1·d-1，为RHD的NHA接触量的3倍，母体出现毒性反应，包括食物消耗量减少和体质量减轻。一项针对孕兔的EFD研究，从GDs 7～19 d，喂饲NHA 0，125，400或750 mg·kg-1·d-1。发育毒性仅限于NHA的剂量750 mg·kg-1·d-1时胎崽体质量降低，相当于RHD对NHA接触量的18倍。剂量≤400 mg·kg-1·d-1，相当于RHD的NHA接触量的7倍。未见发育毒性，母体毒性无食物消耗量减少和体重增加减少，剂量为750 mg·kg-1·d-1，出现异常排便量。在一项产前和产后发育研究中，从GDs 第6天至哺乳第20天，雌性大鼠喂饲NHA的剂量500 mg·kg-1·d-1，类似于RHD的NHA接触量，未见任何影响[2-3]。

1.3动物毒理学和(或)药理学 一项为期3个月的毒性研究，大鼠喂饲活性代谢物(CNA-TP)≥500 mg·kg-1·d-1，为RHD约5倍的接触量，观察到股骨和胫骨导致生长软骨转化为新骨受损的骨和软骨毒性变化。在一项为期1个月的毒性研究中，分别给雌、雄大鼠喂饲CNA-TP 500 mg·kg-1·d-1剂量，相当于CNA-TP的RHD接触量的4～8倍；给犬喂饲CNA-TP 50 mg·kg-1·d-1，其接触量与RHD接触量相似，均未观察到骨或软骨毒性，或在为期1个月的毒性研究，对小鼠喂饲2000 mg·kg-1·d-1，相当于接触CNA-TP的19倍的毒性研究。成熟骨骼中不存在生长软骨，因此骨骼和软骨的发现与成人无关，但可能与儿童患者有关。在家犬中观察到可逆性、与剂量相关的骨髓毒性影响所有造血细胞系，喂饲CNA-TP≥17 mg·kg-1·d-1，约

2 临床药理毒理学

2.1作用机制 NHA是对SARS-CoV-2具有抗病毒活性的前药。被代谢为胞嘧啶核苷类似物Cytidine Nucleoside Analogs，CNA分布到细胞中，其后被磷酸化，形成具有药理活性的三磷酸核糖核苷(CNA-TP)。病毒RNA聚合酶(nsp12)将CNA-TP掺入SARS-CoV-2 的RNA中作为CNA单磷酸(CNA-MP)导致病毒基因组中错误的累积，从而抑制病毒的复制。生化和细胞培养数据、动物模型中SARS-CoV-2感染的研究，以及接受NHA治疗的人类受试者中SARS-CoV-2基因组序列的分析，都支持这种作用机制(称为病毒错误突变或病毒致命突变[2-3])。

2.2药效学 NHA-和细胞内NHA-TP与抗病毒疗效之间的关系尚未进行临床评估[2-3]。

2.2.1体外抗SARS-CoV-2病毒活性 NHA-TP是NHA核苷类似物的代谢物，在SARS-CoV-2细胞培养试验中具有抑制活性，50%有效浓度(EC50)在A-549细胞系中为0.67～2.66 μmol·L-1，在Vero E6细胞系为0.32～2.03 μmol·L-1。NHC对SARS-CoV-2变种α毒株(B.1.1.7)、β毒株(B.1.351)、γ毒株(P.1)和δ毒株(B.1.617.2)具有相似的活性，EC50值分别为1.59，1.77，1.32和1.68 μmol·L-1。CNA-TP在细胞培养中对SARS-CoV-2具有非拮抗性抗病毒活性[2-3]。

2.2.2耐药性 在2019年SARS-CoV-2疾病的Ⅱ期临床试验中，未发现与抗NHA-TP相关的氨基酸替代物，评价NHA治疗COVID-19肺炎时。在细胞培养内评估SARS-CoV-2对NHA-TP耐药性选择的研究尚未完成。已经对其他冠状病毒，如小鼠肝炎病毒(mouse hepatitis virus，MHV)和中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV)进行耐药性选择研究，结果表明对NHA-TP产生耐药性的可能性很低。在细胞培养30代后，仅观察到敏感性降低2倍，未发现与NHA-TP耐药性相关的氨基酸替换。NHA-TP在含有聚合酶(nsp 12)替代物(例如F480L、V557L和E802D)的细胞培养内保留了抗病毒活性，这与瑞德西韦敏感性降低有关，表明缺乏交叉耐药性。在临床试验中，与安慰药比较，接受NHA治疗的受试者在病毒序列中，编码的氨基酸变化(替换、缺失或插入)更有可能被检测到。在少数受试者中，棘突蛋白的氨基酸变化发生在单克隆抗体和疫苗的靶位。这些变化的临床和公共卫生意义尚不清楚[2-3]。

2.2.3动物模型抗SARS-CoV-2的活性 NHA的抗病毒活性已在SARS-CoV-2感染的小鼠、仓鼠和雪貂模型中得到证实，当在病毒激发之前或之后1～2 d内给药时。在感染SARS-CoV-2的雪貂，NHA显著降低上呼吸道的SARS-CoV-2病毒滴度，并完全抑制病毒向未经治疗的接触动物的传播。在SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠，NHA降低动物肺部的病毒RNA和传染性病毒滴度。感染后采集的组织病理学分析显示，与对照组比较，NHA治疗的动物SARS-CoV-2病毒抗原水平显著降低，肺部病变的丰度也降低[2-3]。

2.2.4体外细胞毒性 NHA是核苷类似物的活性物质CNA-TP，在3 d的接触试验中，对不同的哺乳动物细胞类型具有不同的细胞毒性，50%细胞毒性(CC50)值从人类淋巴CEM细胞系的7.5 μmol ·L-1至>100 μmol ·L-1；在14 d的集落形成试验中，NHA抑制人骨髓祖细胞增殖，红系和髓系祖细胞的CC50值分别为24.9和7.7 μmol ·L-1[2-3]。

2.3药动学 NHA是一种5'-异丁酸前药，在吸收期或其后的水解。主要循环分析物NHA被细胞吸收并合成代谢物NHA-TP。NHA通过内源性嘧啶代谢相同途径代谢为尿苷和(或)胞苷而被消除。每12 小时，多次口服NHA800 mg后，NHA的药动学如下所示[2-3]。

2.3.1患者的药动学 ①NHA-TP的AUC0-12 h几何均值与变异系数(CV)为8260(41.0%) ng·h·mL-1；②Cmax的C12h几何均值与CV为2330(36.9%) ng·mL-1；C12 hNHA-TP的几何均值与CV为31.1(124%) ng·mL-1[2-3]。

2.3.2健康受试者的药动学 ①NHA-TP的AUC0-12 h几何均值与CV为8330(17.9%) ng·h·mL-1；②Cmax的C12h几何均值与CV为2970(16.8%) ng·mL-1；③12 h NHA-TP的几何均值与CV为16.7(42.8%) ng·mL-1；④AUC累积率的NHA-TP几何均值与CV为1.09(11.8%)[2-3]。

2.3.3吸收 NHA-TP达到血药浓度峰值的时间(tmax)与范围为1.50 h(1.00～2.02) h；进餐时服药，Cmax减少35%，而AUC无影响[2-3]。

2.3.4分布 NHA-TP在体外，与血浆蛋白的结合率为0%，表观分布容积为142 L[2-3]。

2.3.5消除 ①NHA-TP有效半衰期t1/2为3.3 h；②表观清除率为76.9 L·h-1；③在0～12 h的时间间隔内，尿液排泄81.6%，内含NHA-TP的剂量为3%[2-3]。

2.3.6特殊人群的药动学 群体药动学分析结果表明，年龄、性别、种族、民族或疾病严重程度对NHA-TP药动学无显著影响。①儿科患者：莫努匹韦尚未在儿科患者中进行研究；②肾功能损伤患者：肾脏清除不是NHA-TP消除的有效途径。在群体药动学分析中，轻度或中度肾损伤患者对NHA-TP的药动学无显著影响。eGFR<30 mL·min-1·1.73(m2)-1或肾透析患者，尚未评估NHA和NHA-TP药动学参数；③肝损害患者：中度和重度肝损伤患者尚未对NHA和NHA-TP进行评估，临床前数据表明，肝脏消除预计不是-NHA-TP消除的主要途径；肝损伤不太可能影响NHA-TP消除[2-3]。

3 临床试验

3.1临床试验概况 开发公司拟对NHA胶囊开展6项治疗COVID-19的临床试验研究，预计纳入3916例受试者，其中，Ⅰ期临床1批，130例，Ⅱ期临床2批，300例，Ⅱ/Ⅲ期临床2批，2154例和Ⅲ期临床1批，1332例。在2021年11月23日，NHA胶囊批准上市时，所有临床试验也全部结束，研发公司已在学术刊物发表一份临床试验编号NCT04575597的Ⅱ/Ⅲ期临床试验结果，并向FDA提供该临床试验详细的研究数据[3，5]。

3.1.1临床试验入选标准 ①具有实验室确认SARS-CoV-2感染的诊断报告，并在随机分组前5 d采集样本。聚合酶链反应(PCR)是首选诊断方法；随着实验室确认SARS-CoV-2感染的方法不断发展，若获得授权，允许其他检测病毒核糖核酸 (RNA) 或蛋白质的分子或抗原测试。不允许检测因近期或先前感染而产生宿主抗体的血清学检测。②在随机分组前≤5 d出现可归因于COVID-19体征/症状，并且在随机分组当天至少有1个可归因于 COVID-19 的体征/症状。③患有轻度或中度COVID-19。④具有至少1种与COVID-19重病风险增加相关特征或潜在的疾病。⑤男性在治疗期间和服末次研究剂量后至少4 d，必须同意采取以下措施：A.避免将异性性交作为首选和惯常生活方式(长期和持续禁欲)；B.同意保持禁欲或使用避孕措施。⑥女性尚未处于妊娠期或哺乳期，且至少符合以下条件之一：A.无生育能力的女性(infertile women)；B.有生育能力的女性必须使用高效避孕方法，低依赖性方法或依赖性方法与屏障避孕方法相结合；C.将不与异性性交作为首选和惯常生活方式(长期禁欲)和持续性生活基础；D.在服第一剂干预研究剂量前24 h内进行高度敏感的妊娠试验为阴性，必要时需进行尿液或血清试验[3，5]。

3.1.2临床试验排除标准 ①目前正在住院治疗或预计在随机化后48 h内因COVID-19等症状发作需要住院。②正在肾透析或根据肾脏疾病修正饮食(kidney disease modification diet，MDRD)估计肾小球滤过率 eGFR<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1。③患有以下任何一种情况：A.近期病毒载量>50拷贝·mL-1(无论 CD4计数如何)的人类免疫缺陷病毒 (HIV)感染者；B.过去6个月内患有AIDS定义的疾病，HIV感染参与者只有在满足稳定的抗逆转录病毒治疗方案；C.中性粒细胞绝对计数<500×109·L-1。④有乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染病史，并伴肝硬化、终末期肝病、肝细胞癌、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和(或)丙氨酸氨基转移酶 (ALT)；在筛查时>正常值上限的3倍。⑤血小板计数<100×109·L-1或在随机分组前5 d内接受血小板输注。⑥正在实施或预计需要实施任何禁止的疗法。⑦不愿意在第29 天之前放弃参与另一项使用研究化合物或设备的介入性临床研究，包括那些用于 COVID-19等症状治疗的化合物或设备。⑧对研究者确定的研究治疗干预的任何组成部分有变态反应或其他禁忌证。⑨在任何条件下，从调查人员看来，参与不符合受试者的最佳利益，或可能阻止、限制或混淆方案指定的评估，包括但不限于：A.预期不参与受试者随机分组后存活超过48 h；B.近期有机械通气史的受试者；C.患有可能限制胃肠道对胶囊内容物吸收的受试者[3，5]。

3.1.3临床疗效主要观察指标 ①住院和(或)死亡受试者的百分比，时限为最长29 d。全因住院是指在医院或类似的急症护理机构中接受24 h以上的急症护理。死亡是因任何原因引起的。②发生不良事件(AE)受试者的百分比，时限为最多约7个月。AE是临床研究受试者的任何不良医学事件，无论是否被认为与研究干预有关，均与研究干预所使用措施暂时性相关。③因AE而停止研究干预的受试者百分比，时限为最多6 d。AE 是临床研究受试者产生任何不良医学事件，无论是否被认为与研究干预有关，都与研究措施干预的使用相关[3，5]。

3.1.4临床疗效次要观察指标 ①COVID-19每项目标的体征与症状持续缓解或改善的时间，时限为最多29 d。评估从随机化开始至研究第29天或之前每一天以持续缓解或改善每一项体征/症状的总天数。②COVID-19每项目标的体征与症状出现进展的时间，时限为最多29 d。对于每项目标自我报告的体征与症状，评估从随机化开始至研究第29天或之前每一项体征与症状出现进展的总天数。③按WHO 10点结果评分量表评分，时限为29 d。WHO的结局量表是对临床进展进行分类的10点顺序评分。分数范围从0～10，分数越高表明临床出现疾病进展。④WHO的10点结果评分量表的评分内容如下：A.未感染，病毒RNA(-)，评分为0分；B.轻症患者无症状，病毒RNA(+)，评分为1分；C.轻症患者有症状，生活自主，评分为2分；D.轻症患者有症状，生活需要他人协助，评分为3分；E.重症住院人群，住院：无需氧疗，评分为4分；F.重症住院人群，住院：面罩或鼻导管吸氧，评分为5分；G.重症住院人群，住院：无创通气或高流量氧疗，评分为6分；H.重症住院人群，气管插管机械通气，pO2/Fi O2≥150或SpO2/Fi O2≥200，评分为7分；I.重症住院人群，机械通气，pO2/Fi O<150(pO2/Fi O<200)或使用血钙活性药物，评分为8分；J.重症住院人群，机械通气，pO2/Fi O<150+血钙活性药物，评分为9分；K.死亡，评分为10分[3，5]。

3.2临床试验 支持美国FDA实施紧急授权法案(EUA)，批准在研究的抗SARS-CoV-2新药用于治疗未经接种SARS-CoV-2疫苗，非住院轻度至中度COVID-19症状的患者，及风险为发展为严重COVID-19和(或)住院有症状的受试者，临床数据是一项在研究的Ⅲ期临床试验，编号NCT04575597，随机、双盲、安慰药对照的临床试验，招募1637例受试者，经筛选，1433例符合临床试验入选条件，按1：1的比例随机将受试者分为A组(n=716)，每隔12 h口服NHA胶囊800 mg或B组(n=717)服安慰药，每天2次，连续5 d[3，5]。

3.2.1患者人口学与疾病基线特征 可评价的病例数：A组(n=716)、B组(n=717)和总病例数(n=1433)。依次顺序列举各项数据如下：①女性为384例(53.6%)、351例(49.0%)和735例 (51.3%)。②年龄组，18～49岁为484例(67.6%)、465例(64.9%)和949例(66.2%)；≥50岁为232例(32.4%)、252例(35.1%)和484例(33.8%)；中位年龄及范围为42.0岁(18～90岁)、44.0岁(18～88岁)和43.0岁(18～90岁)。③COVID-19疾病至少有一种危险的风险因素为712例(99.4%)、712例(99.3%)和1424例(99.4%)：肥胖为538例(75.1%)、518例(72.2%)和1056例(73.7%)；年龄>60岁为119例(16.6%)、127例(17.7%)和246例(17.2%)；糖尿病为107例(14.9%)、121例(16.9%)和228例(15.9%)；严重心脏病为86例(12.0%)、81例(11.3%)和167例(11.7%)；慢性肾病为38例(5.3%)、46例(6.4%)和84例(5.9%)；慢性阻塞性肺疾病为22例(3.1%)、35例(4.9%)和57例(4.0%)；活动性癌症为13例(1.8%)、16例(2.2%)和29例(2.0%)。④COVID-19疾病严重程度：轻度为395例(55.2%)、390例(54.4%)和785例(54.8%)；中等为315例(44.0%)、323例(45.0%)和638例(44.5%)；严重或未知为6例(0.8%)、4例(0.6%)和10例(0.7%)。SARS-CoV-2病毒变异产生亚型毒株名称：β亚型毒株，5例(0.7%)、6例(0.8%)和11例(0.8%)；α亚型毒株，12例(1.7%)、9例(1.3%)和21例(1.5%)；γ亚型毒株，37例(5.2%)、48例(6.7%)和85例(5.9%)；δ亚型毒株，237例(33.1%)、223例(31.1%)和460例(32.1%)；λ亚型毒株，14例(2.0%)、7例(1.0%)和21例(1.5%)；μ亚型毒株，76例(10.6%)、86例(12.0%)和162例(11.3%)；其他亚型毒株，为16例(2.2%)、16例(2.2%)和32例(2.2%)。尚不可评估序列数据为319例(44.6%)、322例(44.9%)和641例(44.7%)。COVID-19发作的时间或症状，从≤3 d至随机化为342例 (47.8%)、342例 (47.7%)和684例 (47.7%)。鼻咽样本中SARS-CoV-2 RNA的定性分析化验，可测病例数为615例(85.9%)、615例(85.8%)和1230例(85.8%)；无法检测为54例(7.5%)、51例(7.1%)和105例(7.3%)。SARS-CoV-2核衣壳抗体：阳性为137例(19.1%)、147例(20.5%)和284例(19.8%)；阴性为541例(75.6%)、521例(72.7%)和1062例(74.1%)[3，5]。

3.2.2临床疗效评价主要观察指标 A组(莫努匹韦胶囊组)达到预期设定优势的中期分析标准；在第29天受试者在对患有抑郁症的意向治疗人群进行修正，住院或死亡人数明显减少，A组发病率较低，为28/385例(7.3%)，B组(安慰药组)53/377例(14.1%)，两组差异为-6.8%，95%CI(-11.3，-2.4)%，P=0.001。所有随机化治疗人群，修正意向治疗人群，接受莫努匹韦胶囊治疗患者，死亡率较低，在第29天内住院或死亡的风险为48/709例(6.8%)，而安慰药组为68/699例(9.7%)，差异为-3.0%，95%CI(5.9，-0.1)%。预先指定的支持具体评估的分析，COVID-19疾病住院或死亡显示莫努匹韦胶囊组死亡率45/709例(6.3%)，安慰药组为64/699例(9.2%)，差异2.8%，95%CI(-5.7，0.0)%。针对受试者调整的事后分析结果与初步分析结果一致。研究结果的事件时间分析也与初步结果一致，住院率或第29天的死亡率约为31%，莫努匹韦胶囊组低于安慰药组[危险比率为0.69；95%CI(0.48，1.01)]。A组在29 d有全因死亡率，死亡1例(0.1%)，安慰药组死亡9例(1.3%)，A组全因死亡风险较低，为89%，95%CI(14，99)%[3，5]。

3.2.3临床疗效评价次要标准及按基线特征分层统计观察指标 可评价的数据依次按A组、B组和两组绝对风险差异的百分比及95%置信限依次列举如下：①女性为16/379例(4.2%)和27/344例(7.8%)，差异-3.6%，95%CI(-7.4，-0.2)%；男性为32/330例(9.7%)和41/355(11.5%)，差异-1.9%，95%CI(-6.5，2.8)%。②症状出现后的时间：≤3 d为25/339例(7.4%)和28/335例(8.4%)，差异-1.0%，95%CI(-5.2，3.2)%；>3 d为23/370例(6.2%)和40/364例(11.0%)，差异-4.8%，95%CI(-9.0，-0.7)%。③基线2019冠状病毒疾病严重程度：轻度为19/395例(4.8%)和27/376例(7.2%)，差异-2.4%，95%CI(5.9，1.0)%；中度为29/311例(9.3%)和40/321例(12.4%)，差异-3.1%，95%CI(-8.1，1.8)%。④SARS-CoV-2核衣壳抗体基线状态：阳性为5/136例(3.7%)和2/146例(1.4%)，差异2.3%，95%CI(-1.7，7.1)%；阴性为39/541例(7.2%)和64/520例(12.3%)，差异-5.1%，95%CI(-8.8，-1.6)%。⑤2019冠状病毒疾病高危因素分析：A. >60岁为12/118例(10.2%)和16/127例(12.6%)，差异-2.4%，95%CI(-10.6，5.8)%；B.肥胖为46/507例(9.1%)和29/535例(5.4%)，差异-3.7%，95%CI(-6.9，-0.5)%；C.糖尿病为17/117例(15.9%)和17/117例(14.5%)，差异1.4%，95%CI(-8.2，11.1)%；D.严重心脏病为8/86例(9.3%)和9/78例(11.5%)，差异-2.2%，95%CI(-12.4，7.5)%。⑥种族：A.美洲印第安人或印第安人18/207例(8.6%)和21/199例(10.7%)，差异-1.9%，95%CI=(-7.8，4.0)%；B.亚裔7/25例(28.0%)和7/23例(30.4%)，差异-2.4%，95%CI[未计算(not calculated，NC )]；C.黑人10/157例(6.4%)和15/142例(10.6%)，差异-4.2%，95%CI(-11.1 ，2.2)%；D.白人29/556例(5.2%)和54/573例(9.4%)，差异-4.2%，95%CI(-7.3，-1.2)%。⑦基线SARS-CoV-2定性分析：A.可检测为45/614例(7.3%)和61/613例(9.9%)，差异-2.6%，95%CI(-5.8，0.5)%；B.无法检测为0/54例(0%)和0/51例(0%)，差异0.0，95%CI(-7.1，6.7)%；C.未知为3/41例(7.3%)和7/35例(20.0%)，差异-12.7%，95%CI(-29.9，2.9)%[3，5]。

4 不良反应概况

莫努匹韦胶囊是美国FDA实施紧急授权法案(EUA)，加速批准在研究的抗SARS-CoV-2的新药，临床试验研究只有一批临床编号NCT04575597的随机双盲、安慰药对照的临床试验，纳入1433例受试者分为A组(n=716)，每隔12 h口服莫努匹韦胶囊800 mg或B组(n=717)服安慰药，每天2次，连续5 d，所发生的不良事件只能单独列举如下[3，5]。

4.1临床试验 可评价的病例数A组(n=716)，B组(n=717)，依次顺序列举各组发生的不良事件，并估算两组的差异：≥1项不良事件为216例(30.4%)和231例(33.0%)，差异为-2.5%，95%CI(-7.4，2.3)%；≥1项与治疗方案相关的不良事件为57例(8.0%)和59例(8.4%)，差异为-0.4%，95%CI(-3.3，2.5)%；≥1项严重不良事件为49例(6.9%)和67例(9.6%)，差异为-2.7%，95%CI(-5.6，0.2)%；≥1项与治疗方案相关的严重不良事件为0例和1例(0.1%)，差异为-0.1%，95%CI(-0.8，0.4)%；死亡为2例(0.3%)和12例(1.7%)，差异为-1.4%，95%CI(-2.7，-0.5)%；因一项不良事件而中断治疗方案的受试者为10例(1.4%)和20例(2.9%)，差异为-1.4%，95%CI(-3.1，0.1)%；与治疗方案相关的不良事件为4例(0.6%)和3例(0.4%)，差异为-0.1%，95%CI(-0.8，1.1)%；严重不良事件为5例(0.7%)和13例(1.9%)，差异为-1.2%，95%CI(-2.5，0.0)%；与治疗方案相关的严重不良事件为0例，差异为0%，95%CI(-0.5，0.5)%[3，5]。

5 适应证

美国FDA发布EUA，紧急使用未经批准的莫努匹韦胶囊，抑制抗SARS-CoV-2新药的核苷类似物，治疗轻度至中度COVID-19，其高危进展为严重COVID-19，包括住院或死亡，FDA批准或授权2019冠状病毒疾病治疗方案的选择是不可及的。莫诺匹韦胶囊未经FDA批准，用于治疗COVID-19。在开始使用莫诺匹韦治疗之前，仔细考虑已知和潜在的风险和益处[3]。

6 紧急授权的使用限制

①莫努匹韦胶囊未经授权用于18岁以下的儿科患者；②2019冠状病毒疾病患者住院治疗，若住院后开始服用莫努匹韦胶囊治疗的益处尚未得到观察；③不可连续服用超过5 d，其安全性和有效性尚未确定； ④不可用于SARS-CoV-2感染疾病的接触前或接触后的预防。⑤莫努匹韦胶囊只能根据州法律获得许可或授权的医生、高级执业注册护士和医师助理为个别患者开处方，莫努匹韦胶囊的处方属于治疗抗感染类别的药物。莫努匹韦胶囊仅在根据《法案》《美国法典》规定授权下紧急使用[3]。

7 剂量与服法

7.1剂型与规格 莫努匹韦只有胶囊一种剂型和一种规格，每粒胶囊含莫努匹韦200 mg[3]。

7.2推荐剂量与用法 ①每隔12 h口服莫努匹韦胶囊800 mg(4粒，200 mg胶囊)，连续5 d，无论是否进餐时服药均可；②在COVID-19确诊后5 d内服用莫诺匹韦；③根据公共卫生建议，完成为期5 d的完整疗程并继续隔离对最大限度地清除病毒和减少SARS-CoV-2传播至关重要[3]。

8 用药注意事项与警示[3]

8.1胚胎-胎崽毒性及妊娠期妇女用药 给妊娠妇女服莫努匹韦胶囊可能会造成胎崽伤害。目前尚无人用数据表明，在妊娠期间服用莫努匹韦胶囊可评估重大出生缺陷、流产或产妇及胎儿产生不良结局的数据；怀孕期间不建议服用莫努匹韦胶囊。一项动物繁殖研究，在器官形成期，孕大鼠喂饲莫努匹韦可导致胚胎-胎崽致死或致畸性，剂量为RHD，相当于对NHA接触量的8倍，≥RHD，是NHA接触量的3倍。可抑制胎崽器官形成期的生长；对孕兔喂饲莫努匹韦，相当于人类NHA接触量的18倍，可致胎崽体质量下降，若考虑给孕妇服用莫努匹韦胶囊时，必须向孕妇传达妊娠期间服用莫努匹韦胶囊已知的和潜在益处及潜在风险[3]。

8.2哺乳期妇女用药 尚无关于母乳中是否存在莫努匹韦或其代谢物的数据。在大鼠哺乳期喂饲莫努匹韦，其哺乳幼崽血浆中检测到NHA-TP。目前尚不清楚莫努匹韦是否对母乳喂养婴儿有何影响，或对乳汁分泌量有何影响。基于莫努匹韦对婴儿可能产生的不良反应，在服用莫努匹韦胶囊治疗期间和服末次剂量后的4 d内，不建议母乳喂养。哺乳期的个体可考虑中断母乳喂养，并可考虑在治疗期间和服末次剂量后的4 d内抽吸和丢弃母乳。当喂饲莫努匹韦的剂量≥250 mg·kg-1·d-1，在产前和产后发育研究中，在哺乳期幼崽的血浆中检测到NHA-TP[3]。

8.3具有生殖潜力的女性和男性患者用药 ①女性患者，根据动物研究结果，给妊娠动物喂饲莫努匹韦时可能对胎崽造成伤害。在开始服用莫努匹韦胶囊治疗前，应进行妊娠试验，评估有生育潜力的女性患者是否怀孕。建议有生育潜力的女性患者在治疗期间和末次剂量后的4 d内采用正确的避孕方法；②男性患者，虽然风险很低，但尚未完成全面评估服用莫努匹韦胶囊是否可能对其后代有影响。建议有生育潜力伴侣，性活跃的个体在治疗期间和末次服莫努匹韦胶囊后至少3个月内，必需正确、持续地使用可靠的避孕方法。转基因大鼠在喂饲莫努匹韦28 d，对肝脏体细胞和骨髓体细胞及干细胞进行评估时，观察到莫努匹韦无致突变性。与体细胞不同，生殖细胞，如卵子和精子，代代传递遗传信息。一项计划中的转基因雄大鼠睾丸生殖细胞研究，将评估莫努匹韦对治疗过的后代存在潜在影响[3]。

8.4儿科患者用药 莫努匹韦胶囊尚未被授权用于<18岁的儿科患者。大鼠在为期3个月重复喂饲剂量的毒理学研究，观察到骨和软骨毒性。莫努匹韦对儿科患者的安全性和有效性尚未确定[3]。

8.5老年患者用药 ≥65岁及较年轻患者在接受莫努匹韦胶囊治疗后，患者之间的安全性和耐受性无差异。不建议根据年龄调整剂量。老年患者NHA-TP药动学参数与年轻患者相似[3]。

8.6肾损伤患者用药 对于有任何程度肾损伤的患者，不建议进行剂量调整。肾脏清除不是NHA-TP有效的消除途径。轻度或中度肾损伤对NHA-TP的药动学参数无显著影响。虽然尚未对eGFR<30 mL· min-1·(1.73 m2)-1或肾透析患者的NHA-TP 药动学参数进行评估，但严重肾损伤和终末期肾病患者(ESRD)预计不会对NHA-TP接触量产生显著影响[3]。

8.7肝损伤患者用药 对于肝损伤患者，不建议调整剂量。临床前数据表明，肝脏清除预计不是NHA-TP清除的主要途径，肝脏损伤不太可能影响NHA-TP的接触量[3]。

9 知识产权状态与国内外研究进展

美国FDA对于重大传染性疾病在全球流行，允许行使紧急使用授权(EUA)法案，批准美国默克制药集团公司与美国Ridgeback生物治疗公司联合开发的莫努匹韦(molnupiravir)胶囊上市，莫努匹韦胶囊的核心成分是胞嘧啶核苷类似物，由美国埃默里大学首先研制，提供给默沙东制药公司与美国Ridgeback生物治疗公司联合开发。WHO在日内瓦的非盈利机构“药品专利池组织”(medicines patent pool，MPP)已与世界27家仿制药制造企业签订协议，将为全球105个中低收入国家或地区免费供应高质量、可负担的口服抗新冠病毒仿制药物及其制品，以促进口服抗新冠病毒药物在中低收入国家的可负担和可及性，助力当地疫情防控。莫努匹韦产品的核心成分是SARS-CoV-2的3CL蛋白酶抑制药：重要品种是N4-羟基胞嘧啶核苷衍生物(NHA)及其在抗病毒领域的应用。由美国埃默里大学在世界知识产权组织于2021年8月12日首先登记，登记号WO2021159044，在美国的申请日期为2021年8月19日，申请号US20210252033。此专利目前尚在实审中，若被授权，其专利保护期将在2041年8月19日期满，笔者尚未查阅到在中国申请相应的专利文件。