叶家斌，连铎煌，周顺楷

(中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院，福建 福州 350025)

食管癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤，其死亡率仅次于肺癌。据相关数据调查显示，全球每年新发食管癌患者约30万，我国食管癌发病率约占1/3[1]。食管癌根治术是目前临床治疗食管癌的常用方法。但据相关资料显示，同一阶段疾病，大部分患者预后生存期存在显著差异[2]。未来研究应集中于采用分子生物标志物来预测患者远期预后，并选取有效治疗手段治疗食管癌患者。血红素加氧酶-1(Heme oxygenated plum，HO-1)是体内降解血红素的限速酶，已有研究证实，肿瘤增殖、凋亡与HO密切相关[3]。肿瘤侵袭转移与新生血管生成、基底膜组织破坏等有关。血管内皮细胞生长因子受体-3(vascular endothelial cell growth factor receptor-3，VEGFR-3)在新生血管生成中具有重要作用，VEGFR-3水平增高与恶性肿瘤淋巴结浸润、转移有关[4]。本研究探讨食管癌根治术患者癌组织中HO-1、VEGFR-3表达与其远期预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料2018年10月至2020年5月我院收治的76例食管癌患者，纳入标准：①在本院进行手术治疗者；②具有完整临床资料；③无胸部手术史；④无交流、意识障碍者。排除标准：①伴精神疾病，沟通困难者；②伴全身感染性疾病者；③依从性差，不配合；④精神疾病或神经功能障碍者。其中男49例，女27例，年龄26～82岁[(64.71±7.36)岁]。

1.2 方法取患者术后的癌组织及距瘤体5 cm以上的正常组织制成石蜡切片，常规包埋与切片。采用免疫组织化学SP法检测HO-1、VEGFR-3表达情况。结果判断[5]：所有免疫组化学阳性均呈棕色显色，按阳性细胞数与着色深度计分。0分为无色，1分为淡黄色，2分为棕黄色，3分为黄褐色；每张切片取5个高倍视野，无阳性细胞数为0分；1分阳性细胞<10%，2分10%～49%；3分50%～75%；4分>75%。两项积分相乘，总分<3分为阴性。

1.3 观察指标①比较不同组织、食管癌不同病理特征患者HO-1、VEGFR-3表达情况。②对患者进行1～2年门诊或电话随访，随访截止至2022年5月。观察其预后情况，并分析影响因素。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计学软件分析数据。计量资料以均数±标准差描述；计数资料以n(%)表示，组间比较行χ2检验；影响因素分析采用多元Logistic回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同组织HO-1、VEGFR-3表达情况比较食管癌组织HO-1、VEGFR-3阳性表达率高于正常组织(P<0.05)。见表1。

表1 不同组织HO-1、VEGFR-3表达情况比较 [n(%)]

2.2 食管癌不同病理特征患者HO-1、VEGFR-3表达比较食管癌Ⅲ～Ⅳ期、低分化者HO-1阳性表达率高于Ⅰ～Ⅱ期、中高分化者；食管癌Ⅲ～Ⅳ期、伴淋巴结转移者VEGFR-3阳性率高于Ⅰ～Ⅱ期、无淋巴结转移者(P<0.05)。不同性别、年龄患者HO-1、VEGFR-3阳性表达率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 食管癌患者预后的影响因素分析经随访，76例食管癌患者中死亡16例(21.05%)。多元Logistic回归分析显示，临床分期、淋巴结转移、HO-1及VEGFR-3是影响食管癌患者预后的确定性因素(P<0.05)。见表3。

表2 食管癌不同病理特征患者HO-1、VEGFR-3表达比较 [n(%)]

表3 食管癌患者预后的影响因素分析

3 讨论

近年来，我国食管癌发病率逐渐增高，远高于心脑血管及呼吸系统疾病，使得患者生活质量大大降低[6]。食管癌根治术治疗虽具有一定疗效，然而，大多数患者在中晚期诊断，错过了最佳治疗时间，导致了高死亡率。故早期诊断食管癌、预测患者预后是临床目前关注的重点。临床研究发现，肿瘤标志物等临床病理因素与治疗效果密切相关，根据分子生物标志物的检测结果可一定程度上预测患者生存率，从而为临床制定合理方案提供依据[7,8]。

HO-1属于诱导型热休克蛋白，同时亦是机体重要的限速酶[9，10]。通过比较肿瘤组织和正常组织HO-1，以往的研究发现HO-1在肿瘤组织中高表达，与肿瘤细胞的生长、凋亡、血管生成等密切相关[11,12]。人体若HO-1缺失会导致其正常生长受到影响，且会出现贫血、白血病等疾病[13]。张金花等[14]指出，高表达HO-1可刺激癌细胞浸润，诱发血管生成、加速肿瘤转移。故降低HO-1表达可一定程度上减少癌细胞增殖与转移。相关研究指出，HO-1可促进血管内皮生长因子合成，而血管内皮因子是诱发新生血管的活化因子之一[15]。VEGFR-3是高度糖基化的细胞表面Ⅲ类酪氨酸激酶受体，当与其配体结合后可促进淋巴结内皮增殖、分化与迁移，在淋巴管发育、维持中具有重要作用[16]。国内相关研究发现，VEGFR-3表达与食管鳞状细胞癌的淋巴结转移及淋巴管浸润具有一定相关性[17,18]。

本研究中，食管癌组织中HO-1、VEGFR-3阳性表达率显著高于癌旁正常组织。进一步分析HO-1、VEGFR-3表达与食管癌临床病理特征发现，临床分期增高、分化程度降低，HO-1、VEGFR-3阳性表达率增高，且HO-1阳性表达率：低分化>中高分化，VEGFR-3阳性率以伴淋巴结转移者更高。推测其原因可能是由于随着瘤体增大、肿瘤发生转移，肿瘤已进入晚期，患者癌细胞丧失了对 HO-1、VEGFR-3的负性调控功能[19,20]。说明HO-1、VEGFR-3阳性表达率越高，食管癌患者病情越严重，可能发生淋巴结或远处转移，需进一步检查分析，避免进行一次不必要的手术。另外，多因素结果显示，上述因子均是影响患者预后死亡的因素。说明HO-1、VEGFR-3可能成为评估食管癌患者预后的指标。

综上，食管癌根治术患者癌组织中HO-1、VEGFR-3呈异常表达，且在食管癌发生、发展及预后评估中具有重要作用。