程柳柳，李 红，王西勇

(安徽医科大学附属宿州医院，宿州市立医院肿瘤科，安徽 宿州 234000)

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)是新型的抗癌药物，通过增强机体免疫细胞对癌细胞的识别及杀伤能力，达到抗肿瘤的效果，免疫治疗在多种瘤种的有效性和安全性已被临床证实[1,2]。随着免疫治疗的普及，各系统出现的不良反应被逐渐重视，免疫治疗副作用统称为免疫相关不良事件，皮肤、内分泌、呼吸、消化、心血管等均可受累，多数患者可耐受，少部分患者因严重的不良反应而停药。作为免疫检查点抑制剂的一员，卡瑞丽珠单抗2019年上市，目前国内应用广泛。甲状腺功能异常，尤其是甲状腺功能减退，在免疫治疗中非常常见[3,4]。本文就卡瑞丽珠单抗在临床应用中出现的免疫相关甲状腺不良事件进行分析，旨在预测出易发生免疫相关甲状腺不良事件的人群，并对其重点管理。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年10月至2021年8月在我科应用卡瑞丽珠单抗的食管癌、肺癌及肝癌患者共131例。纳入标准：①食管癌、肺癌、肝癌诊断明确；②自首次卡瑞丽珠单抗起一直在我院治疗者；③经过3周期或以上的规范免疫治疗，每3周期规范治疗后，评估治疗效果，并每4～6周在我院门诊或住院部复查甲状腺功能五项者；④初次使用卡瑞丽珠单抗前，甲状腺功能五项及抗体基线检测均正常。排除标准：①临床资料不详细； ②既往有甲状腺疾病史。

1.2 方法回顾性分析131例患者的临床资料，包括年龄、性别、体力状况(ECOG评分)、疾病种类、治疗方法、治疗效果：部分缓解(PR)，完全缓解(CR)，疾病稳定(SD)，疾病进展(PD)，并根据治疗期间甲状腺功能是否正常将其分为两组。甲状腺功能的检测方法：采用迈瑞cl-2000i发光仪及原厂试剂，应用化学发光法检测。根据中国 2017年《成人甲状腺功能减退症指南》[5]，甲状腺功能异常分为两种类型，亚临床甲减：多无明显甲状腺功能减退症状，促甲状腺激素(TSH)升高，而游离T4(FT4)正常；甲状腺功能减退：多有相应的甲减症状，FT4降低。亚临床甲减又细分为轻度亚临床甲减(TSH 5～10 mU/L)和重度亚临床甲减(TSH≥10 mU/L)。当出现重度亚临床甲减及甲减时，给予左甲状腺素钠片治疗。

1.3 统计学方法利用 SPSS 20.0软件对数据进行分析。计数资料组间比较采用χ2检验，多因素采用Logstic回归分析。 计量资料以均数±标准差表示，比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料本研究中共有肺癌33例(25.2%)，食管癌32例(24.4%)及肝癌66例(50.4%)，其中73例(55.7%)行靶向治疗，靶向治疗药物包括仑伐替尼、索拉菲尼、瑞戈菲尼、阿帕替尼、安罗替尼、贝伐珠单抗。51例(38.9%)行化疗，化疗药物包括吉西他滨、顺铂、卡铂、培美曲塞、依托泊苷、紫杉醇、紫杉醇(白蛋白结合型)、多西他赛、卡培他滨、奥沙利铂、替吉奥。33例(25.2%)行颈部放疗，包括颈部淋巴结放疗、颈部骨转移灶放疗。治疗期间甲状腺功能正常者76例(58.0%)，发生一次及以上甲状腺功能异常者55例(42.0%)，其中甲状腺功能异常组中有10例甲状腺功能减退，45例亚临床甲减，未发现甲状腺功能亢进病例。

2.2 是否发生免疫相关甲状腺不良事件组间一般情况比较免疫相关甲状腺不良事件发生组中女性患者、行靶向治疗、化疗、颈部放疗患者的占比较未发生组高(P<0.05)，两组之间年龄、病种、ECOG评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3 免疫相关甲状腺不良事件的影响因素分析多因素分析显示，女性、颈部放疗及靶向治疗是免疫相关甲状腺不良事件的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

2.4 两组甲状腺功能指标比较免疫相关甲状腺不良事件组的TSH及抗甲状腺球蛋白抗体(TGAB)的基线水平较甲状腺功能正常组高(P<0.05)，甲状腺过物化酶抗体(TPOAB)及FT4比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.5 两组肿瘤治疗效果比较131例患者的客观缓解率(ORR)为15.3%(20/131)，疾病控制率(DCR)为61.1%(80/131)，其中免疫相关甲状腺不良事件组ORR为16.4%(9/55)，未发生免疫相关甲状腺不良事件组的ORR为14.5%(11/76)，差异无统计学意义(P=0.089)。但免疫相关甲状腺不良事件组的DCR高于未发生免疫相关甲状腺不良事件组(74.5% vs 51.3%,P=0.011)。见表4。

表1 是否发生免疫相关甲状腺不良事件组间一般情况比较 [n(%)]

表2 免疫相关甲状腺不良事件的影响因素分析

表3 两组甲状腺功能指标比较

表4 两组肿瘤治疗效果的比较 [n(%)]

3 讨论

PD-1是B7/CD28家族的一员,在T细胞表达。通过结合PD-1/PD-L1配体激活下游信号，抑制T细胞增殖，保护机体正常组织不被攻击。肿瘤细胞通过使PD-1配体表达增加，保证自身不被机体清除，实现免疫逃逸[6]。PD-1抑制剂为IgG4抗体，通过与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断肿瘤细胞的免疫逃逸，从而起到抗肿瘤的能力[7]。免疫抑制剂在增强T细胞对肿瘤细胞免疫应答的同时，自身机体组织也容易受到攻击，即免疫相关不良事件。其中内分泌系统不良事件较为常见，内分泌系统发生免疫不良事件往往是不能恢复的，需要长时间的激素替代治疗[8]。在内分泌器官中甲状腺最常受累。免疫治疗过程中出现甲状腺功能异常的原因，目前尚不明确，Kawabata等[9]发现，自身免疫性甲状腺疾病患者的甲状腺组织切片中，T淋巴细胞浸润甲状腺组织，PD-L1表达受到抑制。

本研究发现卡瑞丽珠单抗治疗期间发生免疫相关甲状腺功能异常概率较高，为42.0%。虽然颈部放疗会对甲状腺功能有影响，尤其为全部甲状腺组织受照射，而本文接受颈部放疗者，仅部分甲状腺组织受照射，甲状腺平均受量低于25 Gy，根据文献[10]，此剂量导致甲状腺功能异常概率低于3.4%，故对结果影响不大。免疫相关甲状腺功能障碍，包括甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。Del Rivero等[11]研究表明，甲亢所占比例极小，绝大多数为甲状腺功能减退。其中亚临床甲减占比高，多数随访即可，少数进展为有症状的甲状腺功能减退。本文甲状腺功能障碍均为甲状腺功能减退，在131例患者中，55例(42.0%)出现甲状腺功能异常。其中48例为(82.7%)为亚临床甲减，仅7例出现甲状腺功能减退(12.7%)。TSH≥10 mU/L的亚临床甲减和或FT4降低时，采用激素替代治疗。本研究共22例患者服用左甲状腺素钠片，其中有15例亚临床甲减及7例甲状腺功能减退患者。我们发现免疫相关甲状腺功能异常发生的中位时间为2.8月，与Jaafar等[12]的研究相符，他们认为甲状腺功能异常最早发生时间为2～3.2月。

有证据显示TSH随着治疗时间的延长逐渐升高，且甲状腺功能异常出现时间越早，疗效越好[13]。本文甲状腺功能异常组疾病控制率较高(74.5% vs 51.3%,P=0.011)，验证了这一观点。甲状腺功能减退症的存在可能对肿瘤的增殖有抑制作用，在小鼠模型中的观察表明，丙基硫氧嘧啶诱导的甲状腺功能减退可抑制肿瘤生长，实验还发现L-T4促进肿瘤的生长，L-T3可能是比L-T4更好的选择[14]。而这仅仅为动物实验，需要更多的临床实验对L-T3与L-T4进行前瞻性评估。

本研究发现，女性患者甲状腺功能减退发生率较男性高，与Choi等[15]的报道相符。而Zhai等[16]证明男性与女性相比，免疫相关甲状腺不良事件的报告频率略低，但不显著。同时有研究提示联合化疗可增加甲减的风险[17]，而本研究只显示颈部放疗及靶向治疗为甲状腺不良事件的独立危险因子。

PD-1/PD-L1治疗结束后的长期随访研究[18，19]显示，治疗后免疫相关不良事件可持续存在。严重的甲状腺功能减退影响患者生活质量及临床疗效。临床实践中，认真评估和管理卡瑞丽珠单抗治疗引起免疫相关甲状腺功能障碍很重要。本研究显示女性、联合颈部放疗和靶向治疗的患者更容易出现免疫相关甲状腺不良事件，临床上需加强管理。