熊 嫚，贺 锐，赵晓珊，杨 婷，孟祥飞，汪 力,2△

1.成都医学院第一附属医院 肾病科(成都 610500); 2.成都医学院第一附属医院 健康管理中心(成都 610500)

血液透析(hemodialysis，HD)是终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)患者常选择的治疗方式，是主要的肾脏替代治疗方法之一[1]。对HD患者而言，常使用的透析通路为动静脉内瘘(arteriovenous fistula，AVF)和中心静脉导管(central venous catheter,CVC)置管，而AVF需成熟后才能使用，一般需8～12周，所以在紧急透析、内瘘失败等状况下常用CVC置管。CVC置入后可引起血栓、栓塞、感染、脱落、出血等并发症，严重者可引起肺栓塞，从而危及患者生命。有研究[2]表明，导管相关性血栓(catheter-related thrombosis，CRT)是导致CVC置管失败的最主要原因。CRT的形成会对透析患者生存质量造成一定影响，因此CRT的早期预防、识别与及时治疗尤其重要。本文拟对HD患者置CVC后CRT的相关研究及进展进行综述。

1 CRT的定义及发生率

CRT是指CVC置管后，导管外壁或内壁形成血凝块，引发机体发生血栓，是血管内置管后的常见并发症。当血栓发生在导管内或导管周围，称为内在血栓；当其发生在导管外并附着在血管内膜上，则称为外部血栓。而引起导管阻塞的主要原因为内在血栓，与外部血栓相比，其发生率更低。

据统计，在美国HD患者CVC使用率为19%[3],而我国CVC使用率(>60%)较高[4]。CVC的高使用率归功于其相对易置入性和立即启动透析的能力。但随着导管留置时间延长，易出现血栓，从而增加导管脱出、流量不足、导管堵塞及感染等并发症的发生率[5]。有研究[6]显示，CRT的发生率为5.4%～32.0%，这不仅增加患者经济负担，带来身心痛苦，且血栓可引起导管功能障碍、中心静脉狭窄等，严重时可引起栓子脱落，危及患者生命安全。

2 CRT的高发时间点

既往研究[7-9]表明，血栓发生机制与血管内血流速度减慢、血管内皮细胞损伤及机体内凝血功能异常密切相关。CVC置入后,纤维蛋白鞘一般在6 h内不会产生，在导管留置12 h后才开始形成。纤维蛋白鞘形成过程是动态的，在置管后前2周产生的纤维蛋白鞘基本不产生临床症状，后期可逐渐引起导管功能障碍等情况。唐文帅等[10]建立CVC置入后导管相关纤维蛋白鞘模型，通过Masson染色、HE染色研究确定相关纤维蛋白鞘中主要成分(胶原纤维、纤维素、红细胞和血栓)。Napalkov等[11]研究提示,在0～90 d是CRT形成的高峰时间。薛箫等[12]发现，CVC血栓发生率为10.6%，置管后发生血栓时间为(11.43±5.83)d。

3 CRT的危险因素

3.1 导管方面的危险因素

3.1.1 导管置入方法 置CVC为侵入性操作，对医师操作技能相关要求较高，当出现穿刺部位选择不佳、反复血管穿刺和不规范封管等情况时，CRT的发生风险均会增加。传统CVC置入主要依靠血管周围组织、动脉搏动位置等相关解剖关系和穿刺者积累的经验，确定好穿刺点部位及穿刺针进针方向后进行盲穿；但患者一般身体状况、血管变异性等不可控因素使盲穿具有一定挑战性和危险性[13]。黄磊等[14]研究发现，盲穿的并发症可达18.33%。高频彩色多普勒超声(简称彩超)具有无创、便捷、廉价等优点[15]，临床工作者可通过彩超检查明确相应血管的解剖位置，观察穿刺针及置管的准确位置：1)术前可更精准评估穿刺血管状况及确定进针走形方向；2)在穿刺过程中能直观调整穿刺针方向、角度及深度，判断穿刺针是否顺利穿刺入静脉;3)在穿刺结束后可明确有无血肿等并发症发生。与传统穿刺方法相比，在彩超引导下行CVC穿刺，可缩短穿刺时间、提高穿刺成功率、降低相关并发症[16-17]。

3.1.2 导管本身 导管对机体属于异物，待CVC置入后机体内常发生排异反应。CVC置入可刺激周围血管及组织发生炎性反应，引起穿刺部位血管内皮发生机械性损伤，破坏内皮完整性，激活血小板，引起血管内血流动力学改变。血栓形成是凝血系统及补体系统激活共同作用的结果。导管置入后，触发补体活化过程主要是通过经典的激活途径及旁路激活途径。激肽释放酶可活化沉积于CVC表面的C3、C5及FIXFL等因子，凝血酶可活化C5、C3a、C5a作为诱导剂，进一步活化白细胞，从而促进血栓形成[18]。另有研究[19]表明，CVC置管侧孔切割表面有不规则形状，远端侧孔形成低流量区域，可引起静脉壁抽吸、位置闭塞、功能障碍等。

3.1.3 导管材质 导管的材料与血栓的形成具有相关性，使用相容性越好的生物材料其血栓形成率越低。国家防控疾病中心指出，导管材质按血栓形成风险由高到低排序依次为：聚苯乙烯、聚氨基甲酸乙酯、硅胶。目前，常用于CVC置管的材质为硅胶或聚氨酯材质。研究[20]显示，相较于聚氯乙烯或聚乙烯材质，硅胶或聚氨酯材质所制作的导管，产生的CRT风险更低。因聚氯乙烯或聚乙烯材质硬度高,对血管内皮损伤较大，而硅胶或聚氨酯材质生物相容性较好，且具有相对柔软、表面光滑、对血管内皮损伤较小等优势，可降低血栓形成风险。

3.1.4 导管直径 在建立血管通路过程中，血管内径值尤其重要。目前，临床医生通过导管血管比(catheter to vessel ratio,CVR)为血管选择最合适尺寸的导管。国外有研究[21]报道，CVR在50%时相对安全，当超过50%时，静脉血栓的发生率会增加8倍。导管管径越大对内皮损伤越大，导致血液流速缓慢，更易形成血液高凝状态。另有研究[22]建议,CVR范围最好控制在33%～45%，在此范围内导管对血流影响较小。

3.1.5 导管尖端位置 CVC置管尖端所在位置也是机体内血栓形成的重要危险因素。既往研究[23]表明，右颈内CVC尖端位置距心房的距离与中心静脉血栓形成呈正相关。当导管尖端位置位于右心房时血栓形成风险最小;其次是位于上腔静脉与右心房交接处、上腔静脉、颈内静脉。其原因是右心房内血流量大，血流速度快，与导管的摩擦最小，血栓形成概率则相对最小。

3.2 自身的危险因素

3.2.1 CKD疾病 CKD可增加血栓栓塞风险，如肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活、主动脉或血管钙化及钙磷矿物质代谢障碍等[24]。慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)患者凝血功能改变可能还与患者机体内普遍存在的微炎症状态有关，此微炎症状态比较隐匿，患者常无明显临床症状及表现。研究[25-26]表明,微炎症状态是机体中白细胞介素-6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等相关炎症因子的轻度升高，炎症因子进一步激活补体、单核巨噬细胞系统影响凝血功能，为血栓形成提供基础。CRF患者常伴有肾性贫血，临床上常用促红细胞生成素改善贫血。既往有研究[27]报道，CRF患者因血红蛋白浓度较高可增加血栓形成风险。研究[28]表明,在长、短效促红细胞生成素使用制剂中，短效制剂使血红蛋白变异性更大，更易引起血栓形成,且短效制剂具有更高的药物使用累积剂量。该结果表明，使用较大剂量的促红细胞生成素与血管通路中血栓形成有明显相关性。

3.2.2 CKD合并症的影响 CKD患者常合并糖尿病，患者体内长期存在高血糖状态，会逐渐引起患者相关缩血管物质大量释放，而合成舒血管物质如前列环素、一氧化氮等明显减少，导致血管长期处于过度收缩状态。此外，体内高血糖状态还会抑制内皮细胞中DNA的合成，从而减慢内皮细胞新旧更替速度[29-31]，随着糖尿病肾病发病率明显增高，HD患者更易发生血栓的情况可能与此有关。合并恶性肿瘤患者中，肿瘤细胞可自行分泌血管内皮细胞促凝物质、黏蛋白、组织因子等，可破坏血管内基底膜、活化凝血系统，或与机体其他细胞相互间作用产生促凝血因子[32]，促进血栓形成。

3.2.3 其他因素 血栓的形成是由多种因素共同作用的结果，除在凝血、纤溶系统中特有的遗传学方面异常因素外,HD本身对CRF患者凝血系统存在一定影响。患者透析后的高凝状态可能没有改善，反而加重，因为透析时患者血液和透析机内透析膜在接触过程中可引起体内补体激活，粒细胞激活、脱颗粒释放氧自由基，粒细胞减少，继而引起粒细胞及淋巴细胞功能障碍、血小板进一步活化、凝血系统逐渐激活[33-34]。患者年龄、手术、创伤、体重指数、感染、活动能力、既往深静脉置管史、血栓史等其他危险因素也可促进静脉血栓形成[35]。研究[11]表明，17～65岁患者发生CRT风险更高，所以是否进行穿刺应在充分考虑患者的状况以及风险和收益后进行[36]。

4 CRT的诊断方法

4.1 临床表现

CRT形成后可表现为同侧肢体肿胀，受累部位远端可出现红肿、压痛；颈内静脉或上腔静脉血栓形成还可表现为颈面部肿胀、头痛等不适；若导管尖端血栓形成还可表现为透析流量减低、回血障碍；部分患者可无任何明显临床症状[37]。

4.2 辅助检查

目前，静脉血管造影仍是血栓诊断的金标准，其准确率高，能有效判断血栓部位、范围及侧支循环情况等。但静脉血管造影为有创操作，可引起患者造影剂过敏、造影剂肾病等，造影剂本身可对血管造成一定损害。彩超为无创操作，敏感性较高，是目前血栓诊断的首选检查方法。血栓在超声下常表现为CVC腔内或腔外实性回声，血管内血流信号出现充盈不全、缺损，但CRT在颈内静脉、无名静脉、锁骨下静脉等形成部位，彩超的敏感性较差。彩超具有方便快捷、图象分辨率高、经济优惠等特点，在临床上广泛应用于下肢深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)的诊断[38]，能清晰显示患者静脉腔的内部结构，血栓所在大小、位置、形态等。若有静脉闭塞，还可利用彩超检查进一步判断其闭塞严重程度。相关临床研究[39]表明，彩超联合血栓形成的危险因素能为临床诊断DVT提供客观、可靠的参考依据，有利于患者下一步的治疗和预后。此外，CT、MRI检查也常用于DVT的诊断，但这两种检查均需要患者转移到特殊仪器前进行操作。另外，D-二聚体作为传统血栓形成的相关指标，其表达升高提示患者体内可能形成血栓。然而，D-二聚体并不特异于诊断DVT，许多情况如手术、创伤、感染、炎症、大出血等，D-二聚体均可升高。有研究[40]表明，使用D-二聚体诊断静脉血栓形成的灵敏度为82%～94%，特异度为44%～72%，其特异性不高，因此静脉血栓的诊断需结合其他相关检查。

5 CRT的治疗预防

CVC置入减少可防止CRT形成。CVC对HD患者至关重要，置管前对患者的各项评估、导管材质、置入方式、导管尖端的位置、CVC置入后的护理及随访对预防血栓形成有一定作用。透析后封管液可在一定程度上减少血栓事件发生[41]。肝素钠是目前最常使用的封管液，在体内外均有抗凝血作用，其机制较复杂，主要通过与抗凝血酶Ⅲ结合，增强抗凝血酶Ⅲ对活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ的抑制作用，阻止血小板聚集，破坏、防碍凝血酶活性，从而发挥抗凝作用。在肝素封管基础上加以间断使用尿激酶封管，可进一步降低血栓形成风险。尿激酶可激活纤溶酶，溶解纤维蛋白，减少导管阻塞。有研究[42]提示，尿激酶可降低血液中凝血因子Ⅴ、Ⅷ和Ⅻ水平，抑制血管内血小板黏附、聚集，从而预防导管内血栓形成[43]。王明波等[44]研究发现，使用4%枸橼酸钠封管能达到与肝素钠封管的类似效果，可降低患者局部或全身出血倾向风险,但患者导管血栓发生比例较高。

6 药物治疗

按规范标准进行导管维护，是保障导管通畅、提高透析质量、延长导管使用寿命的关键，其中，封管过程中相应抗凝药物的选择是最重要的一环。CRT形成后系统性抗凝被认为是预防血栓进一步形成和治疗的一种有效方式。抗凝的持续治疗时间取决于CVC是否去除，血栓的大小、部位和有无相关的合并症。对于需更换CVC的患者而言，抗凝时间至少>6周。抗凝时间的起始取决于患者发生血栓栓塞风险程度，风险高者需要在更换导管前3～5 d开始抗凝，风险低者可在更换导管后进行抗凝。低分子肝素是目前使用频率最高的抗凝药物，其常规使用剂量为60～70 IU/Kg[45]。

CRT形成将影响透析导管血流量，可采用尿激酶溶栓治疗。2019年中国血管通路专家共识[4]指出，溶栓治疗时可在导管内持续使用尿激酶(5 000 IU/mL)25～30 min;也可采用尿激酶保留10 min后，每隔3～5 min再继续推注0.3 mL。此外，美国肾脏基金会推荐,重组组织型纤溶酶原激活物(tPA)阿替普酶和其他tPA衍生物如瑞替普酶，用于CRT溶栓治疗安全有效。血栓引起导管功能障碍时，可在每个管腔中加入2 mg阿替普酶[46];若出现溶栓效果不佳，则根据药品或器械厂家的说明书行进一步处理;当反复发生血栓、导管流量仍不畅通，则需使用持续滴注尿激酶(25 000～50 000 IU/48 mL)，用生理盐水以2～4 mL/h 流量缓慢注入每只透析导管，持续时间>6 h[4]。有研究[47]显示，抗凝、导管溶栓联合使用下腔静脉滤器置入治疗DVT，可提高临床疗效，减少溶栓治疗时间、尿激酶用量和患者住院时间，同时可有效降低患者健患肢周径差和其他相关并发症的总发生率，具有良好的安全性。对于多次溶栓后效果仍欠佳者，可采用:1)更换新导管，导管顶端较原导管顶端处置入深度>1～2 cm;2)更换部位穿刺；3)使用球囊破坏导管内纤维蛋白鞘再重新放置新导管等方案[4]。

7 小结

随着尿毒症发病率逐渐升高，HD患者越来越多，大部分HD患者CVC置入不可避免，CRT是CVC置管后常见的并发症。目前，CRT的危险因素评估及评价尚未明确标准，且大部分患者早期可无明显临床症状，所以在临床中进行早期筛查、识别并及时干预十分必要。临床干预应视患者个体情况选择并优化其抗凝治疗时长，判断是否需要拔出导管，可避免更严重的血栓事件发生，有效减少并发症，提高透析质量，减少医疗费用等。本文通过对CRT发生率、危险因素、诊断方法、预防、治疗等方面进行综述，以期为临床工作提供指导。本文不足之处在于文献检索、系统性评价、总结归纳问题等方面不够全面，有待使用更科学的方法，从多层面对文献进行全方位分析，提供更加全面的参考依据。