周恩，朱磊，沈洪

南京中医药大学附属医院 江苏南京 210029

色氨酸（Tryptophan，Trp）作为一种必需的芳香氨基酸，必须每天从饮食中获得[1]，但仅有少量的Trp用于蛋白质合成，其余进入人体的Trp参与Trp代谢的全过程。Trp通过3条代谢途径产生大量具有重要生理作用的生物活性化合物，从而在各个疾病的生理病理过程中起着重要作用。目前认为中医药在治疗疾病方面具有独特的优势，近年来，随着对Trp代谢研究的不断深入，Trp及其代谢产物在机体代谢发挥的调节作用被不断挖掘，Trp代谢有望成为中医药作用于机体的重要靶点。

因此，本文主要就近年来中医药对Trp代谢的相关研究进行综述，以探究Trp及其代谢产物在中医药治疗疾病过程中的变化及作用机制。

中药复方与色氨酸代谢

1 栀子厚朴汤

栀子厚朴汤出自《伤寒论》，由栀子、厚朴、枳实三味药组成，具有清热除烦，宽胸消满之功效[2]，在临床实践中可改善焦虑和抑郁行为。为了探究栀子厚朴汤治疗抑郁症的机制，通过慢性不可预知轻度应激建立抑郁模型，结果表明[3]栀子厚朴汤处理可显著增加大鼠体重和蔗糖消耗量，同时减少不动时间的延长，逆转Trp、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和色氨酸羟化酶2（tryptophan hydroxylase2，TPH2）的低表达，降低血清素转运蛋白的表达，证实了栀子厚朴汤能减轻慢性不可预知轻度应激诱发的抑郁样行为，其过程与Trp及Trp-5-HT代谢途径、代谢酶密切相关。

2 乌头汤

乌头汤出自《金匮要略》，主治寒湿关节痹痛，临床常用于治疗类风湿性关节炎[4]。据报道，Trp代谢是与炎症相关的重要途径，其中与炎症相关最为密切的便是犬尿氨酸（kynurenine，Kyn）途径。进入人体的Trp 95%通过此途径代谢，产生的代谢产物Kyn，可以显著抑制类风湿关节炎患者的滑膜增生[5]。实验证明[6]在血清中，乌头汤治疗组观察到较高水平的Kyn，这意味着乌头汤可以缓解关节炎大鼠滑膜增生。乌头汤[6]通过调节Trp代谢，发挥其抗炎作用。此外，在五个单一药物治疗组中，研究者也发现制川乌、麻黄和甘草对Trp代谢的影响最大[6]。

3 定志小丸

定志小丸源于唐代孙思邈的《备急千金要方》，由人参、茯苓、远志和石菖蒲配伍组成，具有益气养心、定志益智等功效，是治疗神经退行性疾病的基本方剂之一[7]，常用于阿尔兹海默病的治疗。Kyn和黄嘌呤酸是Trp的两种主要下游产物[8]。Trp在酶的催化或肠道微生物群的作用下产生吲哚化合物，然后代谢成含吲哚的代谢物。吲哚硫酸盐是由吲哚氧化和硫酸化形成的，相关研究显示，吲哚硫酸盐在体内的过度积累会导致体内的氧化应激和促炎作用[9]。在阿尔兹海默病大鼠中，吲哚硫酸盐、黄嘌呤酸和Kyn的含量增加，服用定志小丸治疗后尿液中的吲哚硫酸盐，黄嘌呤酸和Kyn水平降低[10]。

4 逍遥散

逍遥散源于《内经》，成于《太平惠民和剂局方》，主治肝郁血虚脾弱证，具有疏肝解郁，养血健脾之效[11]。相关研究显示，逍遥散在治疗应激引起的抑郁症等复杂精神障碍方面具有明显的综合疗效[12]。实验证明[13]，通过慢性束缚应激法建立抑郁大鼠模型，在给与逍遥散、氟西汀治疗后，有效地调节了抑郁症大鼠的食欲和体重，显著逆转了蔗糖偏好，咀嚼食物的潜伏期等抑郁样行为，且模型组大鼠海马5-HT含量、海马TPH2水平显著降低，而Trp含量、 吲哚胺-2，3-双加氧酶1（indoleamine 2，3-dioxygenase 1，IDO1）水平显著增加，逍遥散通过上调TPH2表达和下调抑郁大鼠海马IDO1表达来调节5-HT和Trp的浓度。氟西汀作为阳性对照药物验证了逍遥散的抗抑郁样作用。逍遥散作为一种疗效全面的经典中药方剂，应用广泛，能够治疗抑郁、焦虑等精神疾病，值得在临床治疗中推广。

5 黄连解毒汤

黄连解毒汤首见于唐代王焘所著《外台秘要·崔氏方》，作为清热解毒的代表方剂，其广泛的抗炎、抗氧化、降血糖血脂和保护脑神经元的作用已被证实[14]。相关研究显示，黄连解毒汤对阿尔茨海默病的学习记忆障碍有改善作用[15]。实验证明[16]，通过建立阿尔茨海默病大鼠模型发现，模型组5-HT含量增加，Trp水平下降，与模型组相比，黄连解毒汤治疗组Trp水平升高，同时，上调了阿尔茨海默病大鼠外周血超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、AMPK酶等水平，下调了阿尔茨海默病大鼠外周血丙二醛的含量，结果证明，黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病的潜在治疗机制与减轻氧化应激、炎症、神经递质和Trp代谢等有关。

6 痛泻要方

痛泻要方是中医治疗肝郁脾虚之腹痛腹泻的代表方剂，在治疗肠易激综合征方面具有独特的临床效果。5-HT信号传导通路作为色氨酸代谢的途径之一，研究显示[17]，其传导障碍与肠易激综合征密切相关，生理和病理刺激均可导致5-HT释放增加。高浓度的5-HT可以增强内脏传入神经末梢和肠道神经系统对外界应激的敏感性，进而刺激各种神经递质的释放和分泌，刺激和扩大活性[17]。实验结果表明，痛泻药方可降低尿中5-羟色胺酸含量，进而降低5-HT，可能通过调节5-HT代谢减轻模型大鼠肠易激综合征，从而参与肠易激综合征内脏高敏感性和胃肠动力的调节，其作用机制与色氨酸代谢有关[17]。

7 其他

保元汤是益气温阳的代表方，临床实践表明保元汤治疗心力衰竭疗效显著[18]。通过实验研究发现[19]，色氨酸和精氨酸代谢在心肌肥厚模型中显著增加，在保元汤治疗后被显著逆转。小半夏汤是和胃止呕经典方，被称为“呕家圣剂”[20]。在临床实践中，已被证明是治疗化疗所致恶心呕吐的有效方法[21]。研究表明[22]通过建立顺铂诱导的大鼠异食癖模型发现，小半夏汤可减少造模后72 h高岭土的摄入，减轻顺铂引起的胃窦和回肠炎症损伤，同时可以抑制色氨酸羟化酶1（5-羟色胺合成的限速酶）在回肠的过度表达，从而提出了抑制炎症信号通路和5-HT的合成可能是小半夏汤止吐的作用机制。大川芎方出自《宣明方论》，由川芎、天麻组成，被广泛应用于偏头痛的治疗，5-HT导致Trp在大脑中增加，在血液中减少，大川芎方可调节Trp代谢，通过增加血清中Trp，减少5-HT、5-羟基吲哚乙酸来缓解偏头痛[23]。

中药提取物与色氨酸代谢

1 小檗碱

小檗碱是一种异喹啉生物碱，存在于黄连、黄柏等中药中，对炎症性肠病有治疗作用。研究显示[24]，小檗碱可抑制DSS诱导的大鼠结肠炎的结肠炎症和肠屏障破坏，可以显著逆转促炎细胞因子的上调和抗炎细胞因子的下调，增加ZO-1和occludin基因的表达。通过靶向代谢组学分析，Trp、N-乙酰-L-Trp、5-羟基-L-Trp、吲哚丙酸、吲哚乙酸的血清水平在DSS诱导的结肠炎组中显著降低，小檗碱疗法可以显著逆转这些血清代谢物的水平。同时，小檗碱能够显著激活结肠炎大鼠中IL-22、CYP1A1的表达。小檗碱增强了微生物的Trp代谢，调节吲哚乙酸水平，最终通过触发AhR信号通路调节紧密连接蛋白来保护肠道屏障功能。小檗碱的这种治疗功能主要归因于肠道微生物群相关的Trp代谢物对AhR的激活。

2 巴马汀

巴马汀同小檗碱一样，也是一种异喹啉生物碱，具有多种生物活性。在DSS诱导的小鼠肠炎模型[25]中，巴马汀通过改善DAI评分、延长结肠长度、减少中性粒细胞浸润和减轻黏膜损伤缓解DSS诱导的结肠炎，从而改善组织病理学评分。血浆Trp含量明显下降，而三种关键的Trp代谢产物（Kyn，5-HT和5-羟基色胺酸）的水平在DSS小鼠中明显增加。巴马汀治疗后Trp、Kyn和Kyn/Trp比值的血浆水平恢复到正常水平，显示巴马汀沿Kyn途径抑制Trp分解代谢。巴马汀可能通过抑制IDO1和Trp-Kyn途径的转化，对DSS诱导的小鼠结肠炎具有保护作用。

3 和厚朴酚

和厚朴酚是从中药厚朴中提取的一种生物活性物质，具有一定的抗炎活性，并改善由炎症引起的抑郁样行为[26]。研究表明，炎症状态下的抑郁症通常伴有Trp-Kyn代谢途径的紊乱，而IDO1，一种参与Trp代谢的酶，是连接炎症和抑郁症的关键因素[27，28]。实验证明[26]，通过外周给予脂多糖建立小鼠抑郁模型，在和厚朴酚给药组中，与模型组相比，和厚朴酚通过抑制NF-κB的激活，降低了TNF-α，IL-1β等促炎因子的表达，减轻炎症反应，用高效液相色谱-质谱联用仪检测Trp-Kyn相关代谢物发现，模型组动物血清中5-HT和Trp水平明显低于对照组；然而，Kyn和喹啉酸的水平显著增加。与模型组相比，用和厚朴酚治疗后，5-HT的水平显著升高，Kyn和喹啉酸水平显著降低。模型组小鼠的血清Kyn/Trp和犬尿氨酸/犬尿酸比值明显高于对照组。与模型组相比，和厚朴酚显著降低了Kyn/Trp和犬尿氨酸/犬尿酸比值，且降低了Trp代谢的关键酶IDO1基因和蛋白质表达水平，这些结果表明和厚朴酚参与了Trp-Kyn代谢的调节，和厚朴酚的抗抑郁作用也可能与抑制IDO活化和增加神经保护代谢物有关。

4 山奈酚

山奈酚是一种天然黄酮醇物质，具有广泛的药理活性，包括抗炎和抗氧化作用[29]。据报道，类风湿性关节炎与氧化应激[30]和高水平的炎症介质[31]有关。吲哚-3-乙酸，肠道中Trp的代谢产物，调节免疫反应和肠道内环境稳定。通过建立类风湿关节炎小鼠模型，灌胃口服山奈酚后，中药组小鼠显示出明显的抗关节炎活性，IL-6、TNF-α、IL-1β和IFN-γ等显著下降。有研究发现[32]类风湿关节炎小鼠中Trp减少和吲哚-3-乙酸升高，山奈酚处理有效地逆转了Trp代谢，降低了吲哚-3乙酸水平并提高了Trp水平。

5 菊花/柚皮素/芹菜素

菊花，一直用于治疗炎症相关疾病，柚皮素和芹菜素是其两种主要活性成分。柚皮素有抗炎，抗氧化，抗癌和抗病毒作用[33]，且已被证明能显著减轻阿霉素诱导的焦虑和抑郁样行为[34]。芹菜素是一种黄酮类化合物，具有多种药理作用，包括抗氧化、抗肿瘤和抗炎活性[33]。此外，芹菜素可以显著改善慢性轻度应激诱导的抑郁行为[35]。通过皮质酮建立抑郁症模型发现[33]，模型组小鼠血清皮质酮水平升高、蔗糖消耗降低以及血清5-HT水平降低，给药菊花/柚皮素/芹菜素后能明显改善皮质酮引起的上述变化。使用代谢组学分析了所有实验组的尿样，发现皮质醇组的5-羟基-L-Trp、5-羟乙基吲哚乙酸水平低于正常组，给药芹菜素后，5-羟基-L-Trp水平增加。此外，在施用菊花/柚皮素/芹菜素后，5-甲氧基吲哚乙酸的水平增加。这表明菊花/柚皮素/芹菜素可以调节Trp代谢，从而改善5-HT的分泌，发挥抗抑郁作用。补充实验发现模型组的犬尿酸水平低于正常组，提示模型组的色氨酸2，3-双加氧酶、吲哚胺2，3-双加氧酶和犬尿氨酸氨基转移酶活性降低。服用柚皮素/芹菜素后，犬尿酸的水平也显著增加。因此，柚皮素和芹菜素可通过提高色氨酸2，3-双加氧酶、吲哚胺2，3-双加氧酶、犬尿氨酸氨基转移酶活性水平发挥抗抑郁作用。柚皮素可以作为菊花的替代品来逆转抑郁症样行为，而芹菜素作为抗抑郁药与氟西汀相似。

6 槲皮素

槲皮素是一种来自于植物的黄酮类化合提取物，其分布广泛，在多种药用植物中均可被检测到，具有抗炎、抗癌及镇痛作用[36]。腹痛是炎症性肠易激综合征的主要症状，研究发现5-HT作为Trp代谢的重要物质之一，其利用率增加和肠嗜铬细胞增多与腹痛的发病机制有关[37]。肠上皮细胞增生总是伴随着5-HT利用率的提高，5-HT利用率的提高导致肠易激综合征患者的运动功能障碍和内脏增生[38]。研究显示[39]，槲皮素可降低5-HT含量和5-HT合成，可以通过降低结肠5-HT的利用率来减轻肠易激综合征内脏高敏感性，结肠内皮细胞计数的降低可能是结肠5-HT利用率降低的原因之一。

7 其他

据报道，来自苦参的乙酸乙酯提取物，影响小鼠2型糖尿病的治疗[40]。相关研究证明[41]，乙酸乙酯提取物通过调节肠道菌群来缓解AhR、Kyn和5-HT途径的代谢增强。6-姜酚可能通过抑制合成或加速化疗期间5-HT的降解来降低5-HT的升高水平，进而阻断5-HT诱导的迷走传入神经元的催吐信号传递而发挥止吐作用[42]。IDO1是Trp代谢向Kyn代谢的关键酶，黄连碱[43]作为IDO1抑制剂，已被证明能减缓阿尔茨海默病小鼠模型的认知障碍，尽管其对IDO1的特异性尚不清楚。芍药苷是白芍总苷的主要活性成分，具有镇静作用，可改善学习记忆，调节下丘脑-垂体-肾上腺轴，增加大鼠的应激能力和抗焦虑能力[44]。研究证明[45]，芍药苷可以逆转前额叶皮层和海马中5-HT和5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平的降低，并发挥抗抑郁作用。

讨 论

中医学是辨证和辨病的载体，强调整体观念和辨证论治，中药复方及单体作为中医处方来治疗相关疾病，以估计病、证、方药三者之间的相关性。然而，中医药多组分的复杂性和对不同途径中众多靶点的综合治疗作用对理解其作用机制具有挑战性，因此探究中医药发挥治疗疾病的作用机制，中医药与现代医学的关系，是当前研究的热点和难点。

Trp代谢主要有3条代谢途径：① 5-HT途径：5-HT，这是一种重要的神经递质，参与控制中枢神经系统的适应性反应，并与情绪、焦虑或认知的改变有关[46]。低水平的5-羟基-L-Trp可导致5-HT的减少[33]。5-羟乙基吲哚乙酸是5-羟色胺的代谢产物，其水平的降低也意味着5-HT的分泌不足，进而引起精神障碍[33]。色氨酸氢化酶是5-HT合成途径中唯一的限速酶，是5-HT神经元的特异性标记[47]。TPH2是色氨酸氢化酶的一种亚型，主要控制中枢5-HT的合成，其异常表达可导致情感障碍和自杀行为[48]。②Kyn代谢途径：95%的Trp是通过此途径代谢。Trp被色氨酸2，3-双加氧酶和吲哚胺2，3-双加氧酶催化生成Kyn，然后Kyn被犬尿氨酸氨基转移酶代谢形成犬尿酸[49]。IDO1 是一种Trp降解酶，其活性增加可导致Kyn形成增加，且研究发现IDO1的含量与抑郁样症状呈正相关[50]。Trp-Kyn途径的一些代谢物，如3-羟基犬尿氨酸和喹啉酸在IDO1的作用下具有神经毒性作用，这可能导致神经元的退化并影响神经的可塑性等[51-52]。③ 微生物代谢-吲哚相关途径：肠道菌群代谢Trp可产生多种代谢产物，包括吲哚、吲哚-3-乙酸、吲哚丙酸等[53]，其代谢产物以吲哚为主，并发挥着对人体的保护作用。

因此，研究中医药在Trp代谢中的作用及其作用机制，可以明确药物的作用靶点，探索Trp相关代谢产物有可能成为疾病进展的相关生物标志物，从而发现中药复方及单体的治疗潜力，为中医药联合治疗开发新药物提供可能性。