孙艳艳， 陈柳青， 韩兴绘， 孙雯， 汪永红， 俞建

伴随儿童超重、肥胖发病率的增加以及环境改变如环境内分泌干扰物的暴露等，世界范围内儿童青春期发育时相逐渐前移，性早熟的发病逐年增加[1-4]。国内不同水平的医疗机构诊治性早熟的水平差异极大，性早熟过度诊治等不规范临床操作等问题突出。从临床特点来看，性早熟既可能是单独出现的疾病，也可能是代谢疾病、神经认知障碍及生长发育异常等疾病其中的一部分伴发临床表型；并且性早熟根据性质(外周性或中枢性)以及病因不同，治疗有所不同。虽然促性腺激素释放激素拟似剂(gonadotrophin releasing hormone agonist，GnRHa)是治疗中枢性性早熟的一线药物；但在国内，甚至是亚洲，传统疗法如中医药治疗效显著，社会接受程度高[5-9]。单纯中医或西医治疗都存在一定的弊端，而规范的中西医结合儿童性早熟诊疗方案更是适合中国国情的诊疗方案。

临床上目前尚无规范的中西医结合儿童性早熟诊疗方案。本研究采用Delphi法的问卷调查方法，按照循证医学的要求，在现有指南以及检索相关文献进行研究的基础上，对来自全国的中西医儿科专家进行两轮问卷调查，据此形成《儿童性早熟中西医结合诊疗指南》初稿，为指南制定提供理论支持。现将两轮问卷总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 调查问卷的制定、形式与发放 检索关于儿童性早熟的古今中外文献，进行整理、分析，总结关于本病的理论以及临床研究成果，根据文献研究和文献强度分级结果初步选出参评因子，结合专家经验，制定《儿童性早熟指南第一轮专家问卷》；对回执的第一轮问卷参评指标统计、汇总专家意见形成《儿童性早熟指南第二轮专家问卷》。问卷既包含可直接赋值的参评因子，也包含补充修改意见和建议的附件栏；并请专家提供补充性早熟证据强度高的文献。指标的评价赋值办法统一采用：不列入、可列入和须列入，分别赋予0分、1分和2分。两轮问卷均采用电子问卷+邮寄纸质版两种形式进行。

1.2 专家的遴选范围和方式 以对本病擅长的中医儿科、中西医结合儿科、儿科学及内分泌临床专家为主；有一定的专业知名度、高级专业技术职称，专家具有地域代表性，共52人。

1.3 统计学方法 运用Excel表格录入数据，采用Delphi法对问卷结果统计分析。使用专家意见集中程度指标、专家意见协调指标(包括均数、等级和S以及不重要百分比R)对各项指标进行评价分析。积分均数和等级和分值越大 ，提示该指标地位越重要，专家的意见越集中；R值越大则提示该指标不必要性越大，重要性就越小，可作为指标删除的依据。专家意见协调程度采用变异系数(CV)进行评价，CV数值越小，则提示专家对该指标重要性评价的一致性越高，专家协调程度就越高。一般要求选择专家意见集中程度中>1.0，S>1/2(2×答卷数)，R<50%，专家意见的协调程度CV<80%的参评因子。

2 结果

2.1 问卷回收情况 52名来自东北(黑龙江、吉林)，华北(北京、天津)，华东(上海、江苏、山东、浙江、安徽)，华中(河南、湖南、湖北、江西)，西南(四川、重庆、云南、贵州)，华南(福建)，西北(陕西)19个省份三甲医院从事中医儿科、中西医结合儿科、儿科学专家。其中男10名，女42名；年龄(48.14±8.06)岁；工作年限(23.74±8.96)年；博士后6名，博士17名，硕士14名，本科15名，所有调查专家均为高级职称。专家积极指数：2020年8月至2021年5月，两轮分别回收52份、51份问卷，积极系数分别为100%、98.09%。

2.2 专家调查问卷结果

2.2.1 诊断部分 包括性早熟的定义、临床表现、分类分型、诊断流程，分别见表1～5。

表1显示，性早熟相关定义三个条目积分：1.76～1.86，Sum：90～95，R：4%～6%，CV系数低，说明专家认可此意见，并且协调度高，可考虑纳入指南。

表2显示，对性早熟为中枢性性早熟和外周性性早熟两类两轮问卷积分：1.63～1.90，Sum：83～99，R：0%～12%，专家认可此种分类，并且意见协调性高。

表1 性早熟的定义

表2 性早熟的分类

表3 性早熟第二性征发育的临床表现

表3显示，专家对于痤疮、油性皮肤、体臭以及女童体态丰满，男童肌肉发达、乳房发育、夜间阴茎勃起积分<1，Sum<50%满分，CV系数高，提示：专家上述指标认可度低，专家意见协调程度低，不予纳入指南，余指标积分均在1.33～1.96，Sum在73～103，R<50%，可考虑列入指南。

表4显示，本次调查问卷将中枢性性早熟的临床分型为缓慢进展型性早熟和快速进展型性早熟两类，并且列出相应的诊断标准，专家打分在1.44～2.00，Sum在75～104，R在0%～2%，CV系数低，说明此分型专家认可，可纳入指南。

表5显示，专家对性早熟诊断流程的三个条目两轮问卷打分均数1.87～2.00，Sum：99～104，R为0，CV系数为0%～12%，说明专家对三个条目认可度极高，并且意见统一，可以纳入指南。

2.2.2 治疗部分 包括治疗目的、西药治疗、中药治疗、中西医结合治疗、心理干预等，分别见表6～17。

表6显示，专家对性早熟治疗目的的三个条目两轮问卷打分1.80～1.98，Sum在99～103，R为0%～1.92%，CV系数为7%～20%，说明专家对三个条目认可度极高，并且意见统一，可以纳入指南。

表7显示，不需要GnRHa干预的三种情形均数在1.23～1.63，Sum>满分的50%，且R值<50%,CV系数低，提示专家认为以上可列入指南，且专家意见协调程度高。

表8显示，GnRHa治疗中枢性性早熟的目的在于抑制性征发育进程、改善终身高，避免出现心理行为问题，上述适应证专家打分均值在1.69～1.90，Sum值在88～91，R在0%～4%，CV系数在22%～48%，专家同意上述指征纳入指南。

表4 中枢性性早熟的临床分型及参考标准

表5 性早熟的诊断流程

表6 性早熟的治疗目的

表7 不需要促性腺激素释放激素拟似剂(GnRHa)干预的中枢性性早熟情形

表8 需要GnRHa干预的临床指征

表9 可用于改善GnRHa治疗中身高增长过度减速的药物

表10 GnRHa联合促生长药物治疗的指征

表9显示，上述药物中，只有生长激素的>1,Sum>50满分，且R为0，CV<30%，说明专家对生长激素认可度极高，意见统一，对于改善身高增长具有重要意义；其余4种药物<1，Sum<50%满分，R在40.43%～50%，CV系数大，说明专家对4种药物认可度低，专家意见分歧较大，经课题专家小组讨论，不予以纳入指南推荐意见。

表10显示，专家对GnRHa联合促生长药物治疗的指征的两条目两轮问卷打分值：均数1.60～1.84，sum在83～94，R在0%～3.85%,CV系数在18%～35.35%，说明专家认为改善受损的终身高和改善GnRHa治疗后出现的生长受抑是联合促生长药物的指征，部分专家提出补充意见是生长速度下降的具体标准，但是专家组认为考虑到儿童身高的增长不同的时期不同的发育状态而不同，故设定的标准应结合年龄和实际发育情况。

表11显示，对于McCune-Albright综合征、家族性限制性男性性早熟的药物治疗，专家打分(均数、等级和)总体不高，R值以及CV系数较高，纳入指南需慎重考虑。

表12显示，专家认为阴虚火旺证、肝郁化火证、痰湿内蕴证是性早熟的常见的三种辨证分型，专家意见集中；第二轮问卷中增加了上述三种证型之间的关系的提问，大部分专家认为临床上性早熟患儿的证型多以主、兼证复合证型的形式存在，单独存在证型较少见。

表11 外周性性早熟的治疗药物

表12 性早熟中医辨证分型

表13 性早熟辨证选方

表13中结果显示，专家认为：阴虚火旺证、肝郁化火证、痰湿内蕴证的辨证选方代表方剂分别为知柏地黄丸、丹栀逍遥丸散、二陈汤和知柏地黄丸加减。且专家补充意见认为，肝郁化火证的用药推荐为知柏地黄丸合丹栀逍遥散，也反映了性早熟的中医辨证分型临床以主、兼证复合证型并存的形式存在，其中阴虚火旺是最主要的主证，而肝郁化火、痰湿内蕴多以兼证的形式存在，与表13的结果吻合。

表14 性早熟常用中成药

表14显示，专家对于中成药的意见介于1～2，Sum≥50%满分的有知柏地黄丸、逍遥丸、丹栀逍遥丸、柴胡疏肝散、大补阴丸，但部分专家认为龙胆泻肝丸具有肾毒性，不建议用于性早熟的治疗,所以第二轮问卷删除此指标。逍遥丸和六味地黄丸、柴胡疏肝散因为变异系数较大，说明专家对此意见分歧较大，故大补阴丸、知柏地黄丸以及丹栀逍遥丸作为成药更适用于性早熟的治疗。

表15 性早熟中药治疗适应情形

表15显示，中药治疗性早熟的三个情形打分均数在1.65～1.90，Sum在86～97，R<10%，CV系数<30%，认为中药可用于上述三种情形，专家此意见统一，且协调度高，可纳入指南。此外专家补充意见：中药也可治疗超重、肥胖及外源性性激素暴露诱发的性早熟，且快速进展型性早熟预测身高未受损的前提下给予中药干预可延缓患儿性征发育的进程。

表16显示，3个药物中只有醋酸甲地孕酮打分均数>1、Sum>50%总分，但CV系数大，专家意见分歧较大，需经专家组进一步讨论。

表16 可配合中药协同治疗性早熟的西药

表17 心理行为治疗

表17显示，心理行为干预的专家意见打分在1.87～1.92，Sum在97～100，R为0%，CV系数<30%，3个指标可纳入指南，说明必要的心理、行为干预对于性早熟的治疗和防护中至关重要。

3 讨论

虽然世界范围内的流行病学调查显示儿童青春期发育时相逐渐前移，儿童性早熟的发病逐年升高，部分认为现在性早熟的年龄界定标准已经不适合当下，但本轮调查问卷显示我国大部分专家认为仍坚持目前的年龄界定标准，即女孩8岁前，男孩9岁前是界定性早熟较合理的年龄标准，这也与国际上部分国家相似[10-11]，在此年龄之前发病的患儿需要进行全面评估排除病理性原因，尤其是9岁以下的男童患儿。

对于外周性早熟的治疗本次调查问卷显示专家对于两种疾病的药物选择推荐意见不高，并且意见分歧较大，可能由于两种疾病的发病率相对较低，发病机制较复杂，多中心的随机对照试验研究较少等有关[12]。

关于GnRHa治疗中身高增长减速辅助用药的问题，大部分专家目前只认可生长激素，而司坦唑醇、氧甲氢龙、达那唑、阿那曲唑四种药物打分低，并且专家意见协调度低，说明大部分专家对于上述四种药物用于改善性早熟儿童终身高治疗上的可行性、安全性和疗效并不认可；同样的打分趋势也见于可配合中药协同治疗性早熟的西药选择上，提示在上述性早熟治疗情形中，药物选择应充分考虑其必要性，安全性以及可行性。

关于性早熟的中医辨证分型，本次专家打分更集中认为性早熟是以主、兼证复合证型的形式更常见，其中阴虚火旺证是主证，肝郁化火、痰湿内蕴多以兼证的形式与主证阴虚火旺证同时存在，单独的证型较少见，方药推荐上专家意见倾向于以滋阴泻火的知柏地黄丸合丹栀逍遥丸或二陈汤加减为主，这与既往研究报道以及2015版的儿童性早熟中医诊疗指南中的辨证用药方案相符[13]。

指南、共识的制定是进一步规范中西医结合儿童性早熟临床诊治的有效方式，Delphi法作为专家共识的一种经典方法，目前已被广泛应用于中医临床实践指南工作当中。本次Delphi调查专家积极系数高，且遴选专家所在地域范围广、专业性强，在专业领域有丰富的经验，其结果具有一定可信度，研究结果可为儿童性早熟诊疗中西医结合诊疗指南的制定提供依据。