何媚燕 张尊敬 刘忠达

自2007年以来，结核病一直位居单一传染性疾病死因之首[1]，西药抗结核治疗效果明显，但不良反应较大，部分患者难以坚持全疗程服药。近年来，除常规抗结核药物治疗外，中医药及中医适宜技术在防治肺结核方面也取得了一定进展[2-3]，但多是二者的单独使用，缺乏将二者联合使用后效果的评价，故笔者在中西药联合治疗的基础上加用中医适宜技术，以客观探讨及评价中西药联合治疗初治肺结核的临床疗效。

对象和方法

一、 研究对象

采用前瞻性研究的方法，参照入组标准，连续纳入2017年1月至2019年12月浙江中医药大学附属丽水中医院结核科门诊和住院部诊治的300例初治肺结核患者，采用随机数字表法将患者均等分成3组，剔除24例因诊断变更、中断治疗、发生药物不良反应患者，最终共纳入276例。其中，男性173例(62.7%)，女性103例(37.3%)，年龄中位数(四分位数)为47(30，61)岁。A组：97例，男性59例、女性38例，年龄中位数(四分位数)为47(29，59)岁；B组：93例，男性61例、女性32例，年龄中位数(四分位数)为46(28，60)岁；C组：86例，男性53例、女性33例，年龄中位数(四分位数)为49(30，62)岁；三组患者性别和年龄分布差异均无统计学意义(χ2=0.520，P=0.771；χ2=1.275，P=0.529)，具有可比性。本研究通过浙江中医药大学附属丽水中医院医学伦理委员会批准(审批号：2017临伦审第KY-005)。

二、纳入及排除标准

1.纳入标准：(1)符合初治肺结核和中医肺痨的诊断标准[4-5]；(2)年龄范围为18～70岁；(3)了解参加本课题的意义及临床试验中可能出现的不良反应，同意参加试验并签署知情同意书。

2.排除标准：(1)过敏体质或无法形成3～4种有效抗结核药物组合者；(2)合并有严重肝、肾、代谢、自身免疫性疾病、内分泌、血液、神经系统疾病，以及HIV抗体阳性、恶性肿瘤、长期服用免疫抑制剂等患者；(3)妊娠或哺乳期妇女、精神障碍患者等。

3.退出标准：(1)因不符合纳入标准或符合排除标准而被误纳入者；(2)因各种原因中途停用本研究中的中成药及中医适宜技术者；(3)发生严重不良事件不能继续治疗者。

三、研究方法

1.样本量计算：按照非劣性临床随机对照试验的样本量计算公式[6]。参考临床经验设置初治肺结核的治疗有效率为80%，根据本课题前期临床疗效结果，治疗有效率约为96.1%[7]，检验水准a为0.025(单侧)，检验效能1-β为0.8，样本量比值为1∶1∶1，非劣效界值δ设为不低于对照组的10%。应用PASS 15.0软件计算三组样本量均为85例，共需255例。考虑研究过程中因各种原因退组或失访率预估为10%，估算共需样本量283例，略高于本研究入组患者数。

2.治疗方法：三组患者均采用2H-R-Z-E/4H-R方案(H：异烟肼，R：利福平，Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇)抗结核治疗。其中，A组仅单纯西药抗结核治疗；B组在A组用药的基础上加用“抗痨合剂”加减；C组在B组用药基础上加用中医适宜技术(穴位贴敷和耳穴压豆)，为保证患者治疗依从性，在穴位贴敷、耳穴压豆治疗前给予患者电话或微信告知。

抗痨合剂：批准号为(浙)卫制准字(1999)第2318号。(1)基本药物组成：百部12 g、十大功劳叶30 g、党参15 g、黄芪15 g、白及10 g、浙贝12 g、葎草12 g、沙参12 g。(2)加减原则：“阴虚火旺”加枇杷叶、黄芩等；“气阴两虚”加麦冬、生地等。(3)用法：由浙江中医药大学附属丽水中医院中药房提供，常规水煎，生药含量水浴浓缩至2.0 g/ml，30 ml/次，2次/d，口服，连续服用6个月。

穴位贴敷：运用自制中药复方制剂“抗痨贴”研粉外敷肺俞、关元、三阴交，1次/d，6贴/次，每次贴2～4 h为宜，观察贴敷过程中皮肤情况，以患者可耐受为宜，10 d为一疗程，休息10 d后开始下一疗程，连续贴敷6个月。

耳穴压豆：采用王不留行籽，胶布固定刺激耳廓上的穴位(肺、脾、肾、结核点、神门、三焦)，每次选择一侧耳穴，双侧耳穴轮流使用。每日自行按压3～5次，每次每穴1～2 min，10 d为一疗程，休息10 d后开始下一疗程，连续压豆6个月。

3.T淋巴细胞检测：患者于入院后第2天及抗结核治疗结束当日空腹采取外周血，采用GF 500流式细胞计数仪(美国BD公司)检测CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比。

四、疗效评价指标

1.治疗转归评价[8]：(1)治愈：病原学阳性患者完成规定的疗程，在治疗最后1个月末，以及上一次的痰涂片或培养结果均为阴性。(2)完成治疗：病原学阴性患者完成规定的疗程，疗程末痰涂片或培养结果为阴性或未痰检。或者病原学阳性患者完成规定的疗程，疗程结束时无痰检结果，但在最近一次痰涂片或培养的结果为阴性。(3)治疗失败：痰涂片或培养在治疗的第5个月末或疗程结束时的结果仍为阳性。(4)死亡：在开始治疗之前或在治疗过程中由于任何原因死亡。(5)失访：没有开始治疗或治疗中断连续2个月或以上。(6)其他：除以上5类外的转归。治疗成功包括治愈和完成治疗；治疗不成功包括治疗失败、失访、死亡等。

2.中医症状改善评价[9]：患者入组后，参照治疗期间每月出现的干咳、潮热、颧红、盗汗、消瘦、胸痛、咯痰、咽干、口渴、畏寒、气短等10个临床症状及体征，完成中医证候积分量表，依据轻、中、重的程度记录为0、1、2、3分，计算中医证候总积分并计算总改善率。总改善率(%)=(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

3.肺部病灶吸收评价[10]：通过胸部CT扫描确认三组患者治疗前后的病灶变化，病变范围以所有病灶相加后所占肺野数计算。明显吸收：病变吸收1/2以上者；吸收：病变吸收不足1/2者；不变：病变无改变者；恶化：病变增大或出现新病变者。

五、统计学处理

结 果

一、三组患者中医症状改善情况

治疗6个月后，三组患者中医症状总改善率差异有统计学意义(χ2=9.406，P=0.009)。其中，B组和C组的改善率均明显优于A组，差异均有统计学意义(χ2=2.000，P=0.046；χ2=2.999，P=0.003)，而C组与B组的改善率差异无统计学意义(χ2=1.030，P=0.303)，具体见表1。

二、三组患者胸部CT病灶吸收情况

治疗6个月后，三组患者胸部CT病灶吸收总有效率差异有统计学意义(χ2=9.750，P=0.008)。其中，B组和C组在肺部病灶吸收上均明显优于A组，差异均有统计学意义(χ2=2.427，P=0.015；χ2=2.886，P=0.004)，而B组与C组的差异无统计学意义(χ2=0.504，P=0.614)，具体见表2。

表1 三组患者中医症状改善情况

表2 三组患者胸部CT病灶吸收情况

表3 三组患者治疗前后T淋巴细胞亚群检测情况

表4 三组患者治疗转归情况

三、三组患者治疗前后T淋巴细胞亚群检测情况

治疗前，三组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞表达水平的差异均无统计学意义(F=2.668，P=0.071；F=3.612，P=0.891；F=2.651，P=0.689)。治疗6个月后，三组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞表达水平的差异均有统计学意义(F=19.636，P<0.001；F=20.588，P<0.001；F=18.276，P<0.001)。其中，B组和C组的外周血CD3+T淋巴细胞水平均明显高于A组，差异均有统计学意义(t=2.699，P=0.008；t=4.186，P=0.005)；CD4+T淋巴细胞水平也均明显高于A组(t=3.048，P=0.003；t=6.428，P<0.001)；但CD8+T淋巴细胞水平均明显低于A组(t=5.051，P<0.001；t=9.231，P<0.001)。而B组和C组治疗后的外周血CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞水平的差异均无统计学意义(t=1.530，P=0.128；t=1.940，P=0.054；t=1.864，P=0.064)，具体见表3。

四、 三组患者治疗转归评价

治疗6个月后，三组患者治疗成功率的差异有统计学意义(χ2=6.512，P=0.046)。其中，A组明显低于B组和C组，差异均有统计学意义(χ2=2.069，P=0.039；χ2=2.192，P=0.028)，但B组与C组的差异无统计学意义(χ2=0.163，P=0.871)，具体见表4。

讨 论

自20世纪40～70年代，随着异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等抗结核药物的问世，结核病的防治取得了历史性的进步。但近年来，随着HIV感染、器官移植、免疫抑制剂的应用，以及抗结核新药问世数量少，药物不良反应重[11]，我国结核病防治工作仍形势严峻。

中医药用于治疗肺结核已有上千年的历史，现代医学研究也证实，中医药通过辨证论治和中医综合疗法辅助治疗肺结核，可以发挥并起到改善患者临床症状、调节宿主免疫功能和防止药物不良反应等作用，能够有效弥补西医化疗方案的不足，提高治愈率、降低病亡率，是推进肺结核防控事业发展不可或缺的一部分[12]。

穴位贴敷疗法是将中草药制剂施于皮肤、孔窍、腧穴及病变局部等部位，使失去平衡的脏腑阴阳得以重新调整和改善，从而达到治疗的目的[13]。该疗法不经过肝脏首过效应和胃肠灭活，可以避免药物对肝脏及胃肠的不良反应，对于辅助治疗肺结核可明显缓解临床症状，改善肺功能，提高免疫水平[14-16]。耳穴压豆是通过按压方法刺激患者耳部穴位而产生调节脏腑功能，提高肺结核患者免疫力，从而达到治疗的目的[17]。故本研究为进一步优化中西医结合诊疗方案，在前期抗痨合剂治疗肺结核诊疗方案[18-20]的基础上加用了中医适宜技术即耳穴压豆和穴位贴敷，对中医内服与外用联合治疗肺结核的临床疗效进行评价。

肺结核不仅是一种感染性疾病，也是一种免疫性疾病[21]，与中医的“肺痨正气虚弱，感染痨虫，侵蚀肺脏”认识一致。有研究表明，活动性肺结核患者的外周血中CD3+、CD4+T淋巴细胞的百分比可降低或正常，而CD8+T淋巴细胞的百分比可无明显变化或明显增高[22]，故认为检测外周血中T淋巴细胞可作为判断肺结核患者初步免疫状况和监测疗效的指标。肺结核患者的胸部影像特征也与宿主免疫反应存在一定联系，由于宿主免疫反应，肺结核患者肺部病灶多局限于原发肺段[23]，可以通过胸部CT征象早期直观地初步预测初治继发性肺结核患者的免疫状况，对评估抗结核治疗具有重要意义[24]。本研究结果显示，B组和C组肺结核患者在疗程末外周血中的CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比均有上升，且均明显高于A组，而CD8+T淋巴细胞百分比均下降，且均明显低于A组。另外，在胸部CT病灶影像学吸收方面，B组和C组患者的总有效率也均明显高于A组，说明相较于单一的西药抗结核治疗，抗痨合剂及抗痨合剂联合中医适宜技术治疗肺结核患者可明显提高其免疫功能、促进胸部病灶吸收，这可能是抗痨合剂可以通过减少肺结核患者外周血CD4+CD25+Treg细胞数量而上调Th17水平、下调Foxp3 mRNA表达，从而调节机体免疫功能，促进胸部病灶吸收[20,25]。而穴位敷贴则是通过皮肤和血管使药物渗透，将生物学作用传导至神经中枢，再通过神经体液调节免疫细胞因子水平[14]；耳穴压豆则是通过按压方法刺激患者的肺、脾、肾、结核点、神门、三焦而产生调节脏腑气血功能，进而调节免疫功能，促进胸部病灶吸收，发挥其临床疗效。

本研究结果显示，B组和C组中医症状改善率及治疗成功率均明显高于A组，表明抗痨合剂及抗痨合剂联合中医适宜技术可明显减轻肺结核患者临床症状，提高肺结核临床疗效。这可能与抗痨合剂中北沙参滋阴润肺，党参和黄芪益气健脾，浙贝母、百部、葎草和白及为臣止咳化痰、滋阴润肺杀虫、宁络止血，全方共奏滋阴祛瘀润肺，以达攻补兼施之效有关。且有体外研究也证实了抗痨合剂对利福平耐药或敏感结核分枝杆菌均有较好的体外抑菌活性[26]。这提示对于抗痨合剂的使用并不局限于菌株是否耐药，而是从调节机体免疫功能入手发挥其功效。中药穴位贴敷疗法及耳穴压豆，二者可通过调节脏腑气血、阴阳来减轻肺结核患者潮热、颧红、咽干、盗汗、乏力等症状。汤玉婷等[2]也认为运用中医适宜技术，通过中西医结合的方式进行个性化抗结核治疗，可减轻肺结核患者临床症状，改善其生活质量，提高临床疗效。

本研究还发现，在中医症状改善率、胸部CT病灶吸收有效率、治疗成功率，以及CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比中，B组与C组的差异均无统计学意义，虽未能证实中医适宜技术的应用效果，但C组数值均优于B组，说明中医适宜技术可在一定程度上改善肺结核患者临床症状，促进肺部病灶吸收，提高患者免疫功能及临床疗效，但可能因抗痨合剂联合中医适宜技术组的样本量较少，无法显示该组与B组的差异，后期可在扩大样本量的基础上，增加或改良目前的中医适宜技术方案进一步研究。

综上所述，在常规西药抗结核治疗的基础上，联合抗痨合剂或联合抗痨合剂和中医适宜技术辅助治疗肺结核可以明显改善患者临床症状，促进胸部病灶吸收，提高患者免疫力和临床疗效，进一步证实了中西医药物联合抗结核治疗效果显著。本研究也存在未对患者后期进行随访、未能明确中医药抗结核治疗的靶点等不足之处，还需后期规范临床试验进一步深化研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献何媚燕：参与实施研究、数据采集及统计分析、撰写文章；张尊敬：研究设计与实施，对文章知识性内容作批评性审阅及指导，给予行政技术及材料支持；刘忠达：研究设计、分析数据，对文章知识性内容作批评性审阅，给予研究经费、行政技术及材料支持