丁小娟 王丹 张耀之 贺建清

当前的商业时代，随着城市化、人口增长和拥挤程度的增加，创造了更多的社会化和人际互动，从而增加了结核病的传播风险。 在人群密集的场所，例如学校，结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)是筛查结核病的重要手段，TST也是临床上检测结核分枝杆菌感染的传统方法。目前国内用于TST的有卡介菌纯蛋白衍生物(BCG-PPD)和结核菌素纯蛋白衍生物(TB-PPD)两种纯蛋白衍生物。本研究通过BCG-PPD和TB-PPD在结核病筛查中的差异对比进行Meta分析，以期临床医生对TST试验有更全面、客观的认识。

资料和方法

一、文献检索

检索PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中国知网和万方数据库从建库至2022年2月期间发表的相关文献。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索。

中文检索词：卡介菌纯蛋白衍生物、结核菌素纯蛋白衍生物、结核菌素皮肤试验、结核病、结核分枝杆菌感染；英文检索词：purified protein derivative of BCG、purified protein derivative of tuberculin、tuberculin skin test、tuberculosis、tuberculoses、Mycobacteriumtuberculosisinfection、infection、Mycobacteriumtuberculosis。

二、文献纳入和排除标准

1.纳入标准：(1)关于BCG-PPD和TB-PPD在学生结核病筛查中的差异性分析及检测结核分枝杆菌感染的临床应用；(2)研究对象包括婴儿、学生、结核病患者；(3)有BCG-PPD 和TB-PPD两组人员进行对比分析的阳性比例。

2.文献排除：(1)病例报告、病例系列、综述文章、社论和临床指南；(2)研究对象为结核病密切接触者；(3)采用同体双臂分别皮内注射BCG-PPD及TB-PPD。

三、文献质量评价及资料提取

由2名研究者使用Rev Man 5.3软件Cochrane偏倚风险评估工具独立进行评估所纳入随机对照研究的质量，使用MINORS条目评价纳入的非随机同期对照研究的质量。如遇分歧，则通过与第3名研究者协商解决并达成一致意见。资料提取包括第一作者、发表年份、研究对象、研究设计、试验总人(例)数、BCG-PPD试验人(例)数、BCG-PPD阳性例数、TB-PPD试验人(例)数、TB-PPD阳性例数。

四、统计学处理

对符合纳入条件的文献采用Open Meta Analyst软件进行Meta分析，通过合并的P值、I2值判断异质性，若P≥0.1，I2≤50,则研究间存在较小的异质性或中度异质性；若P<0.1，I2>50，则研究间存在高度异质性，选择随机效应模型，并且进一步分析异质性的来源。再用Open Meta Analyst软件进行亚组分析，寻找异质性的来源。

结 果

一、文献检索结果及纳入文献的基本特征

共检索到相关文献23 674篇，对主题及摘要进行第一轮筛选后，排除了23 664篇二次研究、重复研究、综述、病例报告及动物实验。共检索到10篇潜在的文献进行全文评价，排除了3篇研究，其中1篇研究没有BCG-PPD与TB-PPD 的对比分析，1篇研究的研究对象为结核病密切接触者，1篇研究采用同体双臂分别皮内注射BCG-PPD及TB-PPD，最终7篇研究符合纳入标准，文献筛选流程及结果见图1。其中随机对照研究4篇，非随机同期对照研究3篇，共计总样本量为36 131例，BCG-PPD组参与者18 314例，TB-PPD组参与者17 817例。纳入研究基本特征及指标见表1。

图1 文献筛选流程图

二、文献质量评价

4篇随机对照研究[2-3，5-6]的偏倚风险见表2，随机序列的产生除黄建斌等[5]的研究为不清楚以外，其他3篇研究均为低风险；分配隐藏均为不清楚；实施者与参与者双盲、结局评估中的盲法、不全结局数据、发表偏倚均为低风险；其他偏倚来源除辛朝雄等[3]、黄建斌等[5]的研究为不清楚以外，其他2篇研究为低风险。MINORS条目评价了3篇非随机同期对照研究[1,4,7]的偏倚风险，孟炜丽等[1]研究的评分为23分，曹祥芳等[4]研究的评分为18分，雷娟等[7]研究的评分为22分。

三、BCG-PPD和TB-PPD在结核病筛查中差异对比的Meta分析

1.敏感度分析：对纳入文献逐一剔除，再进行Meta分析比较合并效应量，结果显示合并效应量间无明显差异，提示结果较可靠。

2.异质性分析：应用Open Meta Analyst软件进行异质性分析，合并的P<0.001，I2=78.73%，提示各研究间存在高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。

3.亚组分析：以学生及新生儿为研究对象的亚组OR

表1 纳入文献的基本特征及指标

表2 Cochrane偏倚风险评估表

图2 BCG-PPD和TB-PPD在结核病筛查中差异对比的森林图

(95%CI)值为2.393(2.132～2.686)，I2=50.15%，P=0.091，虽然I2值明显下降，但研究间仍存在高度异质性；以结核病患者为研究对象的亚组OR(95%CI)值为0.481(0.236～0.978)，I2=0，P=0.043，选用固定效应模型进行Meta分析。研究设计为非随机同期对照试验的亚组OR(95%CI)值为2.102(1.501～2.944)，I2=61.86%，P=0.073，I2值有所下降；研究设计为随机对照试验的亚组OR(95%CI)值为1.908(1.367～2.663)，I2=86.41%，P<0.001，I2值有所增加。

4.合并效应量：应用Open Meta Analyst软件进行二分类随机效应模型分析，合并的OR(95%CI)值为2.072(1.683～2.550)，I2=78.73%，P<0.001，见图2。

讨 论

TST是基于Ⅳ型超敏反应原理的一种皮肤试验[8]，Ⅳ型超敏反应又称迟发型超敏反应。凡是感染过结核分枝杆菌或接种过卡介苗的机体，会大量分化增殖致敏的免疫T淋巴细胞。当已致敏的机体再次遇到少量的结核分枝杆菌或结核菌素时，致敏T淋巴细胞就会与之结合，引起变态反应性炎症，导致血管通透性增加，巨噬细胞在局部聚集、浸润。大约经过48～72 h，在结核菌素注射部位形成硬结甚至出现水疱、坏死。TST阳性表明机体曾经受到结核分枝杆菌感染或接种过卡介苗，也表明机体对结核分枝杆菌有一定的免疫力。

由于TST结果容易受多种因素的影响，特别是在我国多年来广泛开展卡介苗接种工作的背景下，TST阳性不能区别是自然感染还是卡介苗接种所致。孟炜丽等[1]提出由牛分枝杆菌分离纯化提取的BCG-PPD引起的免疫反应是直接抗原抗体反应，局部反应明显，阳性率高；由结核分枝杆菌分离纯化提取的TB-PPD引起的免疫反应是交叉反应，阳性率低。亚组分析中，以学生及新生儿为研究对象的亚组OR值为2.393。因此，BCG-PPD的阳性率高于TB-PPD的阳性率，这一亚组主要以学生为研究对象，可能受卡介苗接种的影响，导致机体产生直接抗原抗体反应，这点与20世纪70年代学者提出的PPD菌型同源性的观点有相通之处，即认为各种菌型提取的PPD具有交叉反应，但对某一类结核分枝杆菌的检测，同一菌型的PPD检测特异度是最高的[4]。以结核病患者为研究对象的亚组OR值为0.481。因此，TB-PPD 的阳性率高于BCG-PPD的阳性率，TB-PPD试验硬结的大小与结核病的发生存在关联[9]。可见，TB-PPD试验结果作为结核病筛查可能更贴近结核分枝杆菌感染人群的真实感染水平。TST作为辅助检测，临床仍需结合症状、体征、痰涂片、胸部CT扫描、γ干扰素释放试验及痰培养等检查综合判断患者是否患有结核病。

综上所述，TB-PPD和BCG-PPD在不同人群的结核病筛查中存在阳性检出率的差异，以学生及新生儿为研究对象，BCG-PPD的阳性检出率高于TB-PPD；以结核病患者为研究对象，TB-PPD的阳性检出率高于BCG-PPD。鉴于临床研究数量有限及研究间的高度异质性，还需大量的随机对照试验及非随机对照试验来对比TB-PPD和BCG-PPD在临床结核病筛查及学生群体结核病筛查中的差异。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献丁小娟：资料收集与分析、论文撰写与修改；王丹：文献筛选、收集数据、论文修改；张耀之和贺建清：文献质量评价、论文修改