陈焕，刘宜根，吴孙

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是发病率、死亡率均较高的恶性肿瘤，多数患者发现时已发展至中晚期，5 年生存率小于15%［1-2］。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、中间变性淋巴瘤激酶（intermediate degenerative lymphoma kinase，ALK）为肺癌患者治疗中的热点靶向基因，均参与恶性肿瘤的增殖、迁移、转移及血管生成等过程。在晚期NSCLC 患者中EGFR、ALK等突变者仅占20%左右，多数患者为野生型，但野生型患者无法通过靶向治疗获得较长的生存时间［3-4］。近年来，免疫治疗已成为临床新辅助治疗的重要手段，其中卡瑞利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，通过阻断程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1，PD-1）通路，提高机体抗肿瘤免疫力［5-6］。目前有关卡瑞利珠单抗二线治疗晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 的临床疗效鲜见报道。鉴于此，本研究针对上述问题对NSCLC 患者进行研究。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2019 年11 月至2021 年5 月安庆116 医院收治的53 例晚期NSCLC 患者作为研究对象，其中男32 例、女21 例，年龄23～84 岁［（58.75 ±12.46）岁］。所有患者均采用卡瑞利珠单抗二线治疗；本研究获得医院伦理委员会批准。

纳入标准：经病理组织学或细胞学诊断的晚期（ⅢB～Ⅳ期）非小细胞肺癌患者［7］；经基因检测为EGFR 和ALK 野生型［8］；年龄≥18 岁；依从性良好，且配合随访；所有研究对象均自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准：合并其他恶性肿瘤者；合并心、脑等重要组织功能障碍者；妊娠期或哺乳期女性；对本研究所用药物存在过敏史者。

1.2 治疗方法

所有患者均采用卡瑞利珠单抗单药或联合用药进行治疗，由主治医师依据患者自身情况选择治疗方法，共有以下几种。（1）卡瑞利珠单抗单药（15 例）：给予卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字S20190027）静脉滴注200 mg/m2，1 次/3 d；21 d 为一个周期。（2）卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗（26 例）：第1 天采用卡瑞利珠单抗静脉滴注200 mg/m2，1 次/d；21 d 为一个周期；甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）250 mg/d，1 次/d（于餐后30 min 内口服）。（3）卡瑞利珠单抗联合卡铂、培美曲塞二钠治疗（12 例）：卡瑞利珠单抗用药方式同上，卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181）25 mg/m2，第1 天静脉滴注，21 d 为一个周期；培美曲塞二钠（四川汇宇制药有限公司，国药准字H20173301）500 mg/m2，第1 天静脉滴注，21 d 为一个周期。所有患者用药至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。

依据所纳入研究对象的中位治疗时间，将研究对象分为≤2 个月组（用药时长≤2 个月，24 例）和>2 个月组（用药时长>2 个月，29 例）。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 参照世界卫生组织实体瘤疗效评价标准1.1 版［9］，评价治疗后的抗肿瘤疗效，包括完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable response，SD）、疾病进展（progressive response，PD）；客观缓解率=（CR 例数＋PR 例数）例数/总例数×100%；临床控制率=（总例数-PD 例数）/总例数×100%。

1.3.2 治疗期间不良反应 参照美国国立肿瘤研究所抗癌药物急性与亚急性不良反应及分级标准［10］，统计2 组患者药物治疗期间的皮疹、胃肠道反应、肝功能损伤等不良反应情况，不良反应分为Ⅰ～Ⅳ级，等级越高，表示不良反应越严重。

1.3.3 生存情况 以电话、门诊等方式随访，随访截止时间为2021 年11 月30 日。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0 软件对所得数据进行分析，符合正态分布的计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以百分比（%）表示，行χ2检验。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，行Log-rank 检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征分析

53 例晚期NSCLC 患者中，男32 例、女21 例；年龄<65 岁23 例、≥65 岁30 例；临床分期：Ⅲ期24 例、Ⅳ期29 例；病理分型：肺腺癌38 例、肺鳞癌9 例、大细胞癌6 例；其余临床资料见表1。

表1 53 例晚期NSCLC 患者临床资料［例（%）］

2.2 临床疗效分析

53 例晚期NSCLC 患者临床疗效中，CR 为0（0），PR 为15 例（28.30%），SD 为27 例（50.94%），PD 为11 例（20.75%），客观缓解率、临床控制率分别为28.30%、79.25%。

2.3 治疗期间不良反应情况

卡瑞利珠单抗二线治疗晚期EGFR 和ALK野生型NSCLC，患者治疗期间不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级；主要临床表现为皮疹、胃肠道反应及肝功能损伤，发生率分别为7.55%、11.32%、3.77%。见表2。

表2 53 例晚期NSCLC 患者治疗期间的不良反应

2.4 治疗时间≤2 个月组和>2 个月组患者生存情况比较

53 例晚期NSCLC 患者中，随访时间6～24 个月，中位随访时间为14 个月。29 例>2 个月组患者中，截至随访结束，死亡15 例，存活14 例，无进展生存率为48.28%；24 例≤2 个月组患者中，截至随访结束，死亡19 例，存活5 例，无进展生存率为20.83%。2 组患者的中位无进展生存率比较，差异具有统计学意义（χ2=5.106，P=0.024）；>2 个月组、≤2 个月组患者的中位无进展生存时间分别为23.28个月（95%CI14.21～23.87）、18.06 个月（95%CI10.39～20.06）。见图1。

图1 ≤2 个月组和>2 个月组患者无进展生存曲线

3 讨论

NSCLC 的发生与多个因素相关，吸烟、生活环境、遗传等因素均可能导致该病的发生［11-12］。NSCLC 早期无明显症状，一旦发现大多为中晚期，目前临床上对晚期NSCLC 主要采用紫杉醇类、卡铂等药物进行治疗，能够一定程度上延长患者的生存时间。然而，单纯基础化疗的效果不甚理想，还有待进一步提高［13-14］。近年来，恶性肿瘤免疫治疗成为研究的热点，小分子抑制剂的敏感性和耐药性研究取得明显进展。卡瑞利珠单抗是一种新型的PD-1 抑制剂，能够调节机体细胞免疫功能，其主要是通过阻断相关通路，形成免疫治疗的基础［15］。

肿瘤免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的重要机制，而PD-1 在免疫逃逸中具有重要作用。卡瑞利珠单抗通过阻断PD-1 信号通路，上调T 细胞活化能力，进而激活内源性抗肿瘤免疫反应，增强抗肿瘤疗效［16-17］。本研究结果显示，53 例晚期NSCLC患者临床疗效客观缓解率、临床控制率分别为28.30%、79.25%，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 采用卡瑞利珠单抗二线治疗临床疗效较好。分析原因可能是卡瑞利珠单抗是一种高亲和力的人源化抗PD-1 单克隆抗体，能够同时双靶点阻断VEGF、PD-1，进而可激活机体抗肿瘤免疫应答，增强对肿瘤细胞的杀伤功能，提高临床治疗效果［18-20］。本研究结果表明，卡瑞利珠单抗二线治疗晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC，患者治疗期间不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级；主要临床表现为皮疹、胃肠道反应及肝功能损伤，发生率分别为7.55%、11.32%、3.77%，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 患者采用卡瑞利珠单抗二线治疗不良反应可耐受，安全可靠。本研究发现，截至随访结束，>2 个月组患者无进展生存率高于≤2 个月组，提示晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC 患者采用卡瑞利珠单抗二线治疗，延长患者治疗时间有利于提高其无进展生存率。分析原因可能是采用卡瑞利珠单抗治疗，增强了肿瘤患者免疫功能，改善了肿瘤细胞免疫微环境，进而延长了患者的生存时间，提高了生存率。

综上所述，晚期EGFR 和ALK 野生型NSCLC患者采用卡瑞利珠单抗二线治疗临床疗效较好，不良反应可耐受，延长患者治疗时间有利于延长中位生存时间、提高无进展生存率，值得在临床中推广应用。本研究的不足之处在于样本容量较小、随访时间较短，在后续的研究中还需扩大样本容量、延长随访时间，以便进一步深入研究。