田稳稳 王鹏翔 余卫明 张倩文 王立坤▲

1.青岛大学医学部，山东青岛 266000；2.山东省临沂市人民医院感染控制中心，山东临沂 276000

近年来，随着广谱抗菌药物的广泛使用，多重耐药菌（multiple drug-resistant organisms，MDRO）导致的临床感染日趋严重，在重症监护室（intensive care unit，ICU） 住院患者中尤为突出。 根据文献报道，MDRO 感染发生率占细菌性感染的50%～70%，在不同地区、国家、医院甚至同一医院不同科室、不同监测时间段内MDRO 的检出率均不同， 且呈逐渐上升趋势，MDRO 感染所致的住院花费、病死率等均明显升高。 因此，如何有效减缓MDRO 的发生，阻断其传播，是医学界亟待解决的问题。 目前研究发现，MDRO 感染与多种因素相关，如住院时间长、合并多发伤、应用镇静剂、长时间应用机械通气、低白蛋白血症、病程中出现休克等。 然而，在ICU 重症患者中，相较于敏感菌感染而言，MDRO 感染的相关危险因素以及MDRO 的临床分布特点尚无统一定论。本研究对ICU重症患者进行回顾性分析， 探讨ICU 的MDRO 的相关危险因素以及MDRO 的临床分布特点， 旨在为MDRO 的临床防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2016年1月至2021年6月梁山县人民医院ICU 收治的159 例细菌感染患者作为研究对象，所有患者根据细菌培养及药敏结果确诊为细菌感染，其中敏感菌（对某一种抗生素药物具有有效反映的细菌就是这种药物的敏感菌，其并不是特定的细菌，而是相对于某种药物而言的）感染65 例，MDRO[连续2 次以上检测为相同菌株阳性， 并对临床常用的3 类或3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，也包括泛耐药（extensively drug resistant，XDR）和全耐药（pandrug reseistant，PDR）]感染94 例。 纳入标准：①年龄>18 岁的患者；②病历资料完整的患者。 排除标准：①入ICU 前已诊断为细菌感染的患者；②ICU 住院时间未满48 h的患者。本研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

根据统计学多变量分析要求，总样本量至少是变量数5～10 倍， 本研究共选取了26 个预测影响变量，因此总样本量在130～260 例， 综合人力和时间限制，本研究实际纳入共159 例有效样本资料。利用医院电子病历系统收集患者基本资料、病史、实验室检查指标、机械通气情况、抗生素使用情况等信息。

1.3 观察指标及评价标准

根据患者病情进行ICU 常规治疗， 如机械通气、手术、有创操作、常规药物治疗等。结合临床及文献回顾，本研究纳入以下危险因素进行分析：年龄、性别、入ICU 时间、基础疾病、外伤情况、手术、意识状态、白细胞（white blood cell，WBC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、C 反应蛋白（Creactive protein，CRP）、白蛋白（albumin，ALB）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、抗生素使用种类、抗生素使用时间、糖皮质激素使用时间、气管插管时间、气管切开时间、机械通气时间、深静脉置管时间、尿管留置时间、胃管留置时间、血管活性药物使用时间、输血情况。 以上研究指标通过查阅电子病历收集，研究结局指标为敏感菌感染或MDRO 感染。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床资料的比较

选取梁山县人民医院ICU 内符合纳入标准和排除标准的159 例细菌感染患者，根据药敏结果分为敏感菌组65 例和MDRO 组94 例， 两组患者年龄、性别、 入ICU 时间、 外伤情况、 手术情况、 意识状态、WBC、ALB、ALT、AST、Cr、 抗生素及糖皮质激素使用时间、气管插管时间、深静脉置管时间、尿管及胃管留置时间、输血情况比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。 MDRO 组76.596%伴有基础疾病，高于敏感菌组的60.000%，差异有统计学意义（P＜0.05）；敏感菌组Hb 高于MDRO 组，PCT、CRP 低于MDRO 组， 抗生素使用种类少于MDRO 组，气管切开时间、机械通气时间以及血管活性药物使用时间短于MDRO 组， 差异有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 两组患者临床资料的比较[n（%）]

2.2 细菌感染种类及菌株分布情况

本研究进一步探索ICU 患者细菌感染分布情况，发现敏感菌感染100%来源于肺部， 而MDRO 感染89.362%来源于肺部，3.191%来源于肺部以外（如泌尿系、腹腔、软组织及颅内等），7.447%为混合部位感染。 除此之外，本研究还发现敏感菌感染的患者中12.308%为鲍曼不动杆菌，6.154%为葡萄球菌属，7.692%为肠杆菌属，32.308%为铜绿假单胞菌，24.615%为肺炎克雷伯菌，12.308%为混合细菌感染，4.615%为其他细菌感染； 而MDRO 感染的患者中57.447%为鲍曼不动杆菌，4.225%为葡萄球菌属，4.225%为肠杆菌属，7.447%为铜绿假单胞菌，7.447%为肺炎克雷伯菌，15.957%为混合细菌感染，3.191%为其他感染（表2）。

表2 两组患者的细菌分布及菌株种类情况[n（%）]

2.3 多重耐药感染的危险因素

以是否为MDRO 感染作为因变量（不是=0，是=1），以单因素分析中P＜0.05 的变量作为自变量（包括基础疾病情况、Hb、PCT、CRP、抗生素种类、气管切开时间、机械通气时间、血管活性药物使用时间）纳入二元logistic 回归分析（基础病赋值为有=1，无=0，其余变量为连续变量，无需赋值），采用Box-Tidwell 方法检验得到因变量与上述8 个自变量logit 转换值间存在线性关系，且自变量之间无多重共线性。结果显示，基础疾病和抗生素使用种类是ICU 患者MDRO 感染的独立危险因素（P＜0.05）（表3）。

表3 发生MDRO 感染的二元logistic 回归分析

3 讨论

MDRO 是指连续2 次以上检测为相同菌株阳性，并对临床常用的3 类或3 类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌， 也包括XDR 和PDR。 临床上常见的MDRO 有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）、耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant Enterococcus，VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（extended spectrum beta lactamases，ESBLs）、肠杆菌科细菌（如大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem resistant Enterobacteriaceae，CRE）、 多重耐药铜绿假单胞菌（multi -drug resistant pseudomonas aeruginosa，MDR-PA） 以及多重耐药鲍曼不动杆菌 （multi-drug resistant acinetobacter baumannii，MDR-AB）等，其中以多重耐药革兰氏阴性杆菌居多。

MDRO 感染明显增加了ICU 重症患者的住院时间、住院花费、抗菌药物的不良反应风险以及病死率，甚至其可成为传染源导致院内感染爆发流行。陈慧玲等研究发现，近期ICU 入住史、住院时间、血清白蛋白水平、抗生素使用时间、抗生素使用数量是老年坠积性肺炎患者MDRO 感染的危险因素。刘锦明等发现， 留置胃管和有创机械通气可能是MDRO 感染发生的影响因素。 尹向丽研究显示，年龄45～56 岁、ICU 住院15～29 d、机械通气8～14 d、留置尿管8～14 d、人工气道8～14 d、应用抗菌药物种类、抗菌使用时间为ICU 发生MDRO 感染的危险因素。 同样地，在本研究的单因素分析中发现， 伴有基础疾病、Hb、PCT、CRP、抗生素使用种类、气管切开时间、机械通气时间以及血管活性药物使用时间是MDRO 感染的危险因素。 伴有基础病、低Hb、高PCT 及CRP、多种抗生素联合应用、长时间开放气道及机械通气、长时间应用血管活性药物的患者，MDRO 感染的风险明显高于敏感菌。

研究发现， 院内下呼吸道MDRO 感染以革兰氏阴性杆菌为主要菌属，可高达83.33%，其中以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌多见，而革兰氏阳性菌以金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌多见。 多重耐药的革兰氏阴性杆菌中ESBLs 的大肠埃希菌最多，占比41.03%； 多重耐药鲍曼不动杆菌其次， 占比25.77%；ESBLs 肺炎克雷伯菌第三， 占比24.12%。也有研究发现，MDRO 以革兰氏阳性菌为主，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌占比最高， 达42.30%。中国细菌耐药监测网（China Antimicrobial Surveil lance Network，CHINET）三级甲等医院监测结果显示，目前我国三级甲等医院常见MDRO 检出率均较高，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已在较多医院出现，且耐药率出现较快增长。 韩若东等研究表明， 重症肺炎ICU 住院患者MDRO 医院感染耐药菌检出率较高， 以耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌较多。 韩静静等研究发现，导致呼吸机相关性肺炎的主要病原菌中鲍曼不动杆菌以耐药菌为主，而肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌等是耐药菌还是非耐药菌均有可能，嗜麦芽窄食单胞菌以非耐药菌为主。 陈慧玲等研究报告，老年坠积性肺炎MDRO 感染的前两位常见病原菌为鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌，与国内的综合医院环境内常见MDRO 感染一致；但是位居其后的病原菌分别是肺炎克雷伯菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粘质沙雷菌，这与其他研究有所不同。可能由于不同医院和不同疾病特点，不同时期MDRO 医院感染的病原菌分布存在差异。类似地，在本研究中发现，ICU 的MDRO 感染患者中57.447%（54/94） 为鲍曼不动杆菌、4.255%（4/94）为葡萄球菌属、4.255%（4/94）为肠杆菌属、7.447%（7/94）为铜绿假单胞菌、7.447%（7/94）为肺炎克雷伯菌、15.957%（15/94） 为混合细菌感染、3.191%（3/94）为其他细菌感染。 除ICU 的MDRO 种类外，本研究还发现ICU 的MDRO 感染89.362%（84/94）来源于肺部、3.191%（3/94） 来源于肺部以外 （如泌尿系、腹腔、软组织及颅内等）、7.447%（7/94）为混合部位感染。

目前研究发现，MDRO 感染与多种因素有关，如住院时间长、合并多发伤、应用镇静剂、长时间应用机械通气、低白蛋白血症、合并真菌感染、病程中出现休克等。 刘梦元等研究表明，凝血酶原时间延长、ICU 留置时间≥10 d、气管插管时间≥72 h 和胸腔穿刺会增加肝移植术后患者发生MDRO 感染的风险。同样地，在本研究中，笔者采用logistic 二元回归分析发现，基础疾病和抗生素使用种类是ICU 患者MDRO感染的独立危险因素（P＜0.05），即伴有基础疾病的细菌感染患者MDRO 感染是敏感菌感染的3.178 倍，且抗生素种类每增加1 种，MDRO 感染的风险增加1.995 倍。加强医院感染危险因素的控制，降低多重耐药的发生，应从以下几点出发：加强对MDRO 相关知识的培训、加大对重点科室的医院感染管理、加强手卫生依从性、规范的隔离诊疗和护理操作、医疗用品及环境的清洁等。

细菌具有天然耐药性和获得性耐药性。天然耐药性与自身基因有关，而获得性耐药性主要表现为在出现多重耐药后，对抗生素的抗感染作用产生抵抗作用从而降低其药效作用。 研究发现，鲍曼不动杆菌存在多种耐药机制，如质粒、转座子及染色体介导的氨基糖苷类修饰酶、ESBLs、外膜孔道蛋白质与量的改变、青霉素结合蛋白改变、染色体介导的强大的获得耐药性和克隆传播能力等。 MRSA 的耐药机制主要为携带mecA 基因编码的青霉素结合蛋白2α与β-内酰胺类抗生素的亲和力极低， 而青霉素结合蛋白具有促进细菌细胞壁合成的作用， 使β-内酰胺类抗生素不能阻碍细胞壁肽聚糖层合成， 从而产生耐药。

综上所述，随着广谱抗生素的应用增多，滥用抗生素的现象逐渐增加；合理应用抗生素可延缓细菌的耐药性产生。因此对MDRO 的临床分布特点及耐药情况调查，可进一步指导抗生素应用，从而减缓MDRO的产生、有效预防和控制MDRO 院内传播，保障住院患者安全。 除此之外，积极处理基础疾病可减少ICU重症患者MDRO 医院感染的风险。 本研究也存在一些不足和局限性，如样本量较小、统计指标不完整、医疗技术水平有限等，因此今后还需要进一步长期大样本调查。