蒋芳 康文龄 胡菊兰 周群 徐磊

特发性膜性肾病（IMN）属于肾病综合征常见类型，具有发病隐匿、进展缓慢等特点，会引起大量蛋白尿、高度水肿、低蛋白血症等，若不及时治疗，还可进展为终末期肾病，严重降低患者生存质量[1-2]。目前，临床治疗方案可分为非免疫治疗及免疫治疗两大类，其中非免疫治疗多以血管紧张素转化酶抑制剂为主，能减少蛋白尿、保护肾功能，但整体效果欠佳。而糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗方案应用较为广泛，可改善肾脏功能，促进临床症状消失。泼尼松为常见糖皮质激素，具有良好抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，但持续大剂量使用会增加毒副反应发生风险[3-4]。环磷酰胺与环孢素A 均为常用免疫抑制剂，具有强效免疫抑制作用，能减少免疫复合物产生，阻止炎症反应扩散，从而保护肾脏组织[5-6]。环磷酰胺、环孢素A 与泼尼松联用可进一步增强疗效，但关于何种方案在老年IMN 中效果更佳、安全性更高仍存在较大争议，还需临床深入研究。鉴于此，本研究分析不同治疗方案治疗老年IMN 的临床效果。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月-2020 年12 月新余市人民医院收治的老年IMN 患者90 例。纳入标准：符合文献[7]《特发性膜性肾病的诊断及治疗规范》中IMN 诊断标准；年龄≥60 岁；尿蛋白>3.5 g/d，血肌酐<200 μmol/L，白蛋白<30 g/L，并出现不同程度血脂升高；精神状态正常。排除标准：合并严重心血管疾病；恶性肿瘤；伴有其他肾脏疾病；肝功能障碍；对本研究用药过敏；近3 个月内使用过免疫抑制剂等药物。按随机数字表法分为三组，各30 例。患者及家属签署知情同意书，研究经医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组予以非免疫抑制治疗：口服卡托普利（生产厂家：大连胜光药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H21021000，规格：25 mg）治疗，25～50 mg/d，依据情况加用抗血小板粘附剂或抗凝药物。观察1 组予以环磷酰胺（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20023036，规格：0.8 g）联合足量泼尼松（生产厂家：长春新安药业有限公司，批准文号：国药准字H22023622，规格：5 mg）治疗。泼尼松：口服1 mg/（kg·次），1 次/d，8～12 周后逐渐减量，每2 周调整一次剂量，每次减少5 mg，6 周后剂量每月调整一次剂量，每次减少5 mg，3 个月后每月减少2.5 mg，之后维持15 mg/d 治疗2～3 个月，后每月调整一次剂量，每次减少2.5 mg，直至维持10 mg/d，持续用药12 个月；环磷酰胺静脉滴注：0.8 g/次，1 次/月，连用6 个月后，改为2～3 个月1 次。观察2 组予以环孢素A（生产厂家：上海东海制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20103433，规格：25 mg）联合小剂量泼尼松治疗。泼尼松初始改为0.5 mg/（kg·次），1 次/d，之后减量同观察1 组；环孢素A 初始剂量为3～5 mg/（kg·d），分2 次口服，用药1 周后维持血药浓度150～200 ng/mL，并于3 个月后减量，若治疗6 个月无效则停药。

1.3 观察指标及评价标准（1）治疗12 个月后评估两组临床疗效。完全缓解：治疗后血清白蛋白≥35 g/L，尿蛋白定量<0.5 g/d，肾功能正常；部分缓解：治疗后血清白蛋白≥30 g/L，尿蛋白定量降低50%以上，且为0.5～3.5 g/d，肾功能稳定；无效：未达上述标准。缓解率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。（2）临床生化指标：治疗前及治疗12 个月后，采集三组3 mL 空腹静脉血，离心处理后，以全自动分析仪测定白蛋白变化，并采集三组24 h 尿液，检测尿蛋白定量变化。（3）不良反应发生情况：高血压、白细胞减少、肝肾功能损害、腹泻、脱发等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0 软件分析数据，计数资料以率（%）表示，用χ2检验；计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，多组比较用方差检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料比较 对照组男17 例，女13 例；年龄60～76 岁，平均（67.76±4.28）岁；病程2～8 个月，平均（4.28±0.37）个月。观察1 组男18 例，女12 例；年龄61～77 岁，平均（67.69±4.30）岁；病 程2～7 个 月，平 均（4.30±0.39）个 月。观察2 组男16 例，女14 例；年龄61～77 岁，平均（67.82±4.32）岁；病程2～8 个月，平均（4.28±0.41）个月。三组一般资料相比，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 各组临床疗效比较 三组缓解率相比，差异有统计学意义（χ2=9.120，P=0.010）。观察2 组与观察1 组缓解率相比，差异无统计学意义（χ2=0.000，P>0.05）；观察2 组、观察1 组缓解率均高于对照组，差异均有统计学意义（χ2=6.667、4.812，P=0.010、0.028）。见表1。

表1 各组临床疗效比较[例（%）]

2.3 各组临床生化指标比较 治疗前观察组2、观察1 组及对照组白蛋白、尿蛋白定量水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察2 组与观察1 组白蛋白水平、尿蛋白定量比较，差异均无统计学意义（P>0.05），观察2 组、观察1 组白蛋白水平均高于对照组，尿蛋白定量均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 各组临床生化指标比较（±s）

表2 各组临床生化指标比较（±s）

*与对照组治疗后相比，P<0.05。

2.4 各组不良反应发生情况比较 三组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（χ2=4.002，P=0.135）。观察2 组不良反应发生率低于观察1 组，差异有统计学意义（χ2=4.022，P=0.045）。观察2 组、观察1 组与对照组相比，差异均无统计学意义（χ2=1.491、0.659，P=0.222、0.417）。见表3。

表3 各组不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

IMN 发病机制尚未明确，临床普遍认为与抗磷脂酶A2 受体抗体关系密切，当抗磷脂酶A2 受体结合足细胞上相应抗原时，可生成原位免疫复合物，继而通过旁路途径激活补体，形成C5b-9 膜攻击复合物，损伤足细胞，引起肾小球滤过屏障功能障碍[8-9]。老年患者由于年龄的增长，机体各项器官及组织功能逐渐衰退，一旦发病后则肾脏损害进展更为迅速[10-11]。非免疫抑制治疗为既往治疗IMN 常用方案，虽可一定程度上改善临床症状，但难以阻止肾脏免疫性损伤。

糖皮质激素联合免疫抑制剂为当前IMN 治疗的主流方案，其中糖皮质激素以泼尼松为代表，该药物能结合细胞浆内糖皮质激素受体形成复合物，干扰炎症因子转录，阻断炎症细胞聚集，减轻炎性损伤，并能降低肾小球基膜通透性，减少体内组胺等有毒物质形成，以改善IMN 病情[12-13]。但糖皮质激素单用效果欠佳，且大剂量使用还会增高不良反应发生风险，临床应联合免疫抑制剂治疗，以进一步增强临床疗效[14]。但免疫抑制剂种类繁多，不同药物的疗效及安全性也存在一定差异，还需谨慎应用。本研究结果显示，观察2 组、观察1 组缓解率均高于对照组，白蛋白水平均高于对照组，尿蛋白定量均低于对照组，观察2 组不良反应发生率低于观察1 组（P<0.05）；观察2 组与观察1 组缓解率、白蛋白水平、尿蛋白定量相比均无统计学差异（P>0.05）；表明环孢素A 联合小剂量泼尼松治疗老年IMN 效果确切，能提高疾病缓解率，纠正生化指标异常，且不良反应少。环磷酰胺为当前常用免疫抑制剂，具有强效免疫抑制作用，能降低B 淋巴细胞功能，减少B 细胞相关抗体分泌，并对T 细胞介导的细胞免疫及非特异性免疫反应进行抑制，以阻断免疫复合物释放及积聚，减轻肾损害[15-16]。但环磷酰胺毒性反应强，随着毒性累积易引起外周白细胞减少、肝功能损害等[17]。环孢素A 为钙调磷酸酶抑制剂，可抑制钙调素-钙神经蛋白信号，阻断其信号通路及活性，从而调节T 淋巴细胞活性，解除免疫异常状态[18-19]。同时，环孢素A 能通过阻断白介素-2、γ-干扰素产生发挥免疫抑制作用，以快速减轻肾脏免疫性损伤，加快蛋白尿等症状消失[20]。相较于其他免疫抑制剂，环孢素A 毒性作用小，且用药过程中严格监测血药浓度，有助于降低不良反应发生风险。环孢素A 与泼尼松联用后可协同增效，从不同作用机制发挥免疫抑制、抗炎等作用，能更好地改善内环境，降低尿蛋白水平，促使肾脏功能改善，且泼尼松小剂量用药能进一步降低不良反应发生风险，保障用药安全性。

综上所述，环孢素A 联合小剂量泼尼松可提高老年IMN 患者疾病缓解率，降低尿蛋白定量，加快血清白蛋白复常，且安全性高。