王梦茹，李建琴

戈谢病是一种罕见的常染色体隐性遗传病，该病由于葡萄糖脑苷脂酶(glucocerebrosidase gene，GBA)缺乏造成其底物葡糖脑苷脂在巨噬细胞溶酶体中贮积，形成典型的贮积细胞即戈谢细胞，导致受累组织病变，临床表现常为肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨痛、神经系统病变、生长发育落后等。现就我院接诊的1例戈谢病患儿的临床资料及基因检测报告进行回顾性分析，以提高对戈谢病的认识。

1 临床资料

患儿，女，10个月8天，因“发现贫血8月余”于2020年5月7日入院。患儿8个月前体检发现血红蛋白105 g/L，家属未予特殊处理；半个月前家属发现患儿生长发育较同龄儿落后至当地医院就诊，查血常规示血红蛋白85 g/L，余白细胞、血小板无明显异常，当地医院完善地中海贫血基因未及明显异常，予补铁治疗后复查血红蛋白仍低，现为进一步诊治，收住入院。

出生史、生长发育及家族史：患儿系G3P3，足月顺产，出生时无产伤、窒息抢救史，患儿生后吼间常可及吼鸣，考虑喉软骨发育不良；生长发育较同龄儿迟缓，3个月会抬头，7个月会坐，现10月龄，尙不会爬。父母非近亲婚配，父亲体健，母亲有“地中海贫血”家族史，G1P1为6岁姐姐，体健，G2P2为一女孩，家属诉10月龄因发育迟缓行镇静治疗时呼吸暂停死亡，否认家族遗传代谢病相关病史。

入院查体：体温36.2 ℃，心率110次/分，呼吸24次/分，身长67.5 cm(低于第3百分位)，体质量7 kg(低于第3百分位)，神志清，精神可，面色稍苍，呼吸平稳，颈部强直，无角弓反张，前囟平软，约1 cm×1 cm，无隆起，双侧瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，眼球运动无失调，无斜视，双肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心率110次/分，心律齐，心音有力，未及杂音。腹部膨软，未见肠型及蠕动波，未见腹壁静脉显露，肝脏肋下平脐，质韧，脾肋下约21 mm，质韧，四肢活动可，肌力无明显异常，肌张力偏高，布氏征、巴氏征及克氏征均阴性。

实验室检查：血常规：白细胞11.73×109/L、淋巴细胞59.7%、红细胞3.61×1012/L、血红蛋白89 g/L、平均红细胞体积78 fl、平均血红蛋白含量24.7 pg、平均血红蛋白浓度318 g/L、网织红细胞百分比3.28%、血小板总数130×109/L；自身抗体初筛：抗核抗体(滴度)阳性、抗核抗体胞浆抗体1∶100、抗核抗体颗粒型1∶100，余指标阴性；肝肾功能、心肌三项、凝血常规、血气分析及电解质、体液免疫、微量元素、淋巴细胞亚群、铁蛋白、EB病毒(全血、血浆)、巨细胞病毒、VB19病毒等未见明显异常。

影像学检查：腹部B超：肝肋下平脐，脾脐下约21 mm。

基因检测：患儿现贫血原因不明，且有发育迟缓、肝脾肿大等表现，其二姐有发育迟缓史，为进一步明确诊断，经家属知情同意，采集患儿及父母的外周血2 mL外送北京迈基诺医学检验所行GBA基因检测，采用longPCR扩增去除假基因后高通量测序检测变异，结果显示患儿GBA基因存在2个杂合突变：c.588+1G>A杂合突变，导致氨基酸发生剪接突变(splicing)，在1 448号核苷酸有胸腺嘧啶T变为胞嘧啶C(c.1448T>C)的杂合突变，导致483号氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸(p.L483P)，为错义突变。经家系分析，c.588+1G>A(splicing)受检人之父该位点杂合变异，受检人之母该位点无变异，根据美国医学遗传学与基因组学会学(ACMG)指南，该变异为致病性变异，经文献数据库检索未有该位点的相关性报道；c.1448T>C(p.L483P)受检人之父该位点无变异，受检人之母该位点杂合变异(见表1)，文献数据库已有该位点隐性遗传报道。

表1 患儿GBA基因分析图

2 讨论

1882年法国医生Philippe Gaucher首先报道了戈谢病，该病为溶酶体内GBA缺乏导致其底物葡萄脑苷脂贮积在多种组织器官的单核巨噬细胞中，形成“戈谢细胞”，出现相应的临床症状[1]。全球范围内，戈谢病的发病率为1/57 000～1/75 000，其发病率在不同种族及地域间差异较大，其中犹太人群中发病率可高达1/800。

戈谢病常由GBA1基因突变引起。GBA基因位于染色体1q21长臂上，包含11个外显子和10个内含子，GBA基因下游16 kb处有一个与其高度同源的假基因序列GBAP1，与GBA基因的外显子序列高度同源(96%以上)，因而大大提高了GBA和GBAP1重组可能[2]。目前国际上已报道数百种GBA基因突变，主要类型为错义突变，少部分为无义突变、剪切突变、大片段缺失或插入、基因与假基因融合突变等[3]。目前戈谢病患者最常见的GBA基因突变为c.1226A>G(N370S)、c.1448T>C(L444P)、c.84dupG(84GG)。GBA基因突变谱具有种族及地域的差异性，并与临床表型相关，其中c.1226A>G(N370S)突变是欧洲、北美最常见的基因突变类型，通常认为该突变与戈谢病的非神经病变有关[4]。而我国以戈谢病基因突变以c.1448T>C(L444P)最为常见，占突变等位基因的33%，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的各型戈谢病患者中，而罕见c.1226A>G(N370S)[5]。本例患儿GBA基因存在2个杂合突变：c.588+1G>A(splicing)，c.1448T>C(p.L483P)，其中来源于母亲的c.1448T>C杂合突变为我国最常见的GBA基因突变类型；而来源于父亲的c.588+1G>A杂合突变，经文献数据库检索未发现该位点的相关报道。

目前临床上将戈谢病分为3型:Ⅰ型(慢性型)、Ⅱ型(急性神经型)和Ⅲ型(亚急性神经型)[6]。在3种类型中，Ⅰ型为最常见类型，占所有病例的90%，其特征在于没有神经系统的受累表现，通常以肝脾肿大，骨骼受累(骨痛多见)和血细胞减少(贫血、血小板减少)为特点，部分患者可有发育迟缓表现；Ⅱ型是一种在婴儿期发病并常在2岁前死亡的急性神经型戈谢病，最严重的类型，患儿通常出生时正常，但在几个月之内发生肝脾肿大、生长发育倒退和生长发育停滞，神经系统功能迅速恶化，如有颈部和躯干僵硬(角弓反张)，延髓体征(特别是严重的吞咽障碍)和动眼神经麻痹(或者内斜视)等表现[7]；Ⅲ型戈谢病的起病较Ⅱ型缓慢，早期表现与Ⅰ型相似，多脏器受累后逐渐出现神经系统症状，部分中度患者以眼球水平运动缓慢为神经系统唯一症状，而一些重度患者会出现全身性或肌阵挛性癫痫发作、小脑共济失调，甚至痴呆[8-9]。除此以上类型之外，还存在围产期致死和心血管类型的戈谢病。本例患儿住院3 d后自动出院，后期未至我院随访复查，尚未及时完善骨髓检查及β-葡萄糖脑苷脂酶活性检测，家属诉患儿平素吃奶有呛咳表现，临床有肝脾明显肿大，贫血，颈强直、肌张力高等神经系统受累症状，伴生长发育落后，后期电话随访，家属诉患儿后期有吃奶时吞咽困难，约17月龄因呛奶、窒息死亡，结合患儿基因检测结果，故考虑为戈谢病Ⅱ型。

戈谢病是一种世界罕见病，过去，戈谢病非特异性治疗以对症治疗为主，主要包括输血、脾脏切除、关节置换等方法来缓解临床症状，以改善生活质量为主。特异性治疗方法较少，目前临床常用的两种方式为酶替代疗法(enzyme replacement therapy，ERT)和底物清除疗法(substrate reduction therapy，SRT)。

ERT主要通过注射葡萄糖脑苷脂酶结构类似物协同降解葡萄糖脑苷脂，减少葡萄糖脑苷脂在溶酶体蓄积，现常用的ERT药物包括伊米苷酶、维拉苷酶和他利苷酶，其中伊米苷酶于2009年在中国批准上市。研究发现经伊米苷酶治疗半年后，血细胞减少、肝脾肿大和骨质病变有显著改善，随着治疗时间的延长，其治疗效果更加显著，且能维持数年[10-11]。ERT因不能通过血脑屏障，无法改善患者的神经系统症状，因此不用于急性神经病变型戈谢病。

SRT是竞争性抑制葡萄糖脑苷脂的合成，降低溶酶体内葡萄糖脑苷脂蓄积含量，SRT药物有美格鲁特和依利格鲁特。其中美格鲁特于2003年经美国食品药品管理局批准上市，用于改善戈谢病患者血小板计数和血红蛋白水平，减轻肝脾肿胀程度，部分患者治疗中出现胃肠道和震颤不良反应。依利格鲁特是一种新型SRT口服制剂，被批准成人Ⅰ型戈谢病一线长期治疗药物，具有治疗疗效显著、不良反应较少、耐受性好等多种优点，对脑神经系统症状有一定改善作用，因此，在临床常规治疗中，逐渐取代美格鲁特[12]。

异基因造血干细胞移植治疗，该方法可一次性纠正葡萄糖脑苷脂酶缺陷，从而改善内脏、骨骼受累等表现，还可纠正Ⅱ型及Ⅲ型戈谢患者神经系统变化，目前认为未累及神经系统的Ⅰ型戈谢病儿童期发病者为造血干细胞移植的最佳适应证[1]。此外戈谢病因多脏器受累可合并营养、代谢异常以及骨骼受累，同时提倡制定个体化营养方案和康复训练，进一步提高和改善生活质量。