张淑君， 李 礼， 王 舒

过去的20 y中，脑梗死患病人数不断增加[1]。研究显示脑梗死复发是首发概率的6倍[2]，是患者致残、致死的主要原因，同时也造成了巨大的社会经济负担。中国国家卒中登记纳入11560例脑梗死患者的随访结果显示，脑梗死1 y后的复发率高达17.7%[3]。

预测模型是以疾病的预测因子为基础，应用数学模型估算发生某种结局的概率。近年来脑血管病方面的预测模型不断出现。其中Essen卒中风险评分(Essen stroke risk score，ESRS)基于氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性不良事件风险试验(clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events trial，CARPRIE)开发[4]。评分项目注重全身基础疾病及血管危险因素，主要用于脑梗死和短暂性脑缺血发作(TIA)患者再发心脑血管事件的风险预测。2016年发布的《中国缺血性脑卒中风险评估量表使用专家共识》[5]推荐使用ESRS评估脑梗死患者长期复发的风险，肯定了其对中国患者的预测作用。

ESRS建立后已经出现了的众多外部验证研究，但是各个研究间的ESRS的预测性能差异较大，甚至相互矛盾。用系统评价方式进一步研究ESRS的预测性能是非常必要的。本研究收集ESRS对脑梗死和TIA人群的外部验证研究，用meta分析方法对文献的预测结果进行汇总，并通过系统综述方式分析ESRS在特定人群中的表现，系统评价ESRS对1 y内再发心脑血管事件的预测性能。

1 资料与方法

本次系统回顾的整体计划制定与实施完全按照“预测模型研究系统评价的关键评估和数据提取清单”(Critical Appraisal and Data Extraction for Systematic Reviews of Prediction Modelling Studies：The CHARMS Checklist)[6]中推荐的方法。

1.1 文献检索策略

在线检索Pubmed、Embase、Web of Science和CNKI、万方数据资源系统(WanFang Data)、维普中文科技期刊数据库(VIP)，检索语言为中文和英文，检索时间限制在2010年1月1日～2021年1月1日。英文检索词包括“ESRS”、 “essen stroke risk score”、“clinical prediction model”、“evaluation”、“validation”，“stroke”、“recurrent stroke”“cardiovascular events”等；中文检索词包括“Essen卒中风险评分”、“验证研究”、“预测效能”、“脑梗死”、“脑卒中”、“复合血管事件”、“联合血管事件”等。同时搜索纳入文献的参考文献以及数据库中推荐的相关文章。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①ESRS的外部验证研究(External validation)；②结局指标包括发生“脑梗死”和“联合血管事件”；③研究人群为脑梗死和(或)TIA患者；④对结局评价的时间节点为1 y；⑤有评价区分度的效应指标或文章提供可以推算的数据；⑥应用同一人群发表的研究，保留样本量最大的。排除标准：①研究队列中含有脑出血或蛛网膜下腔出血患者；②应用“改良ESRS量表”的验证研究；③重复发表的研究。

1.3 文献质量评价

对于模型外部验证研究的偏倚风险，本研究参考“预测模型研究偏倚风险评估工具”(Prediction model risk of bias assessment tool，PROBAST)[7]的标准进行评价。对研究对象、预测因子、结局、统计分析、样本量和缺失数据6个方面进行评估，每个领域的评估结果采用“低风险”、“高风险”、“不清楚”进行判断。评价过程由2名研究者独立完成，意见不统一时，由第3位研究者确定。

1.4 基本信息提取

基本信息采集表参考CHARMS清单的要求制定，结局指标选择C统计量(C-statistics)。在Logistic回归中，受试者工作曲线下的面积(AUC)等于C统计量。原始资料提取过程由2名研究人员同时独立进行。资料提取完成后，由第3位研究者对2份资料进行比对，若有不一致之处，征求第3位研究者意见决定。

1.5 统计分析

本文按照CHARMS清单[6]和Thomas等推荐的统计方法[8，9]：将原文的C统计量及可信区间进行Logit转换(如资料缺失，通过参考文献中的公式[10～12]估计类似值)。在meta分析中应用随机效应模型，通过限制性极大似然估计(restricted maximum likelihood estimation，RMLE)来汇总估计模型的区分度；应用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman(HKSJ)方法，估计95%可信区间(Confidence Interval，CI)，当95%CI范围大于0.1表明汇总的预测结果存在不确定性[13]。C统计量的值越大说明预测模型的判别区分力越好，<0.60区分能力较差；0.60～0.75有一定的区分能力，>0.75区分能力较好[14]。计算95%预测区间(Prediction Interval，PI)来评估纳入研究间的异质性，当PI范围大于95%的可信区间，表明研究间存在异质性[8]。通过定性系统综述的方式探讨异质性的可能来源。我们采用R语言软件(R version 3.6.1)的metafor和meta包完成所有统计分析。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果

共搜索到1351篇相关文献，剔除1270篇文献后，总共81篇文献进入全文筛选，67篇文献因不符合纳排标准被剔除，最终纳入14篇文献进行meta分析[15～28](文献筛选流程见图1)。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征及文献质量评估

14篇文献的基本特征见表1。文献质量评价结果见图2，11篇研究[17～20，22～28]未在文中说明研究人群的用药情况(其中1篇文献[18]从人群所在注册登记研究结果的报告中找到用药情况)。3篇研究[8，17，23]未明确说明预测因子获得途径与测量方式。事件发生数不足100的有11篇研究[16～18，20～27]。3篇研究[15，24，25]未提及如何处理缺失值，另外的11篇研究[16～23，26～28]剔除缺失值后用完整数据分析。1篇研究[16]未报道C统计量的可信区间。

表1 文献基本特征

图2 文献偏倚风险图

2.3 “脑梗死”结局分析

2.3.1 总体分析 共纳入8篇[15～17，22～24，26，27]文献，结果表明ESRS对脑梗死的复发有一定的区分能力(C统计量=0.62，95%CI0.59～0.69)。但纳入研究间存在较大异质性(PI 0.49～0.78)(见图3)。

图3 脑梗死结局的meta分析森林图

2.3.2 文献分析 (1)二级预防对预测结果的影响 2篇文献[15，16]提及人群在住院期间按指南接受二级预防治疗(包括抗血小板、降脂等)。其中Andersen的研究[15]显示脑梗死人群中，ESRS预测得到的C统计量为0.54，Sabine[16]在脑梗死与TIA人群中的C统计量为0.59，2篇研究的C统计量均较低，说明ESRS对接受二级预防治疗的人群并无好的预测效果。(2)人群类型对预测结果的影响 本文纳入的研包含TIA和脑梗死两种人群，除全部类型的脑梗死人群外，部分研究中又进一步按照入院NHISS评分将脑梗死分为轻型、中重型脑梗死。2篇文献[23，24]在轻型脑梗死和TIA人群中进行了ESRS的外部验证研究。刘建平[23]研究的C统计量为0.69，佟晓燕[24]研究达到了0.70，是“脑梗死”结局中ESRS预测效果最好的2篇文献。

2.4 “联合血管事件”结局分析

2.4.1 总体分析 共纳入8篇研究[15，16，18～21，25，28]，预测结果显示ESRS具有一定的区分能力(C统计量=0.60，95%CI0.58～0.66)，纳入研究间存在异质性(PI 0.56～0.70)(见图4)。

图4 联合血管事件结局的meta分析森林图

2.4.2 文献分析 (1)二级预防对预测结果的影响 4篇文献[15，16，18，21]纳入的人群在住院期间依据指南接受二级预防治疗(包括抗血小板、降脂等)，预测结果在0.55～0.59之间。其中Liu[18]和Christian(2013)[21]研究中纳入的脑梗死患者在出院后依然坚持3 m以上的二级预防治疗(包括降压、降脂、抗血小板等)，两个研究的预测结果均为0.59。以上结果表明在接受二级预防的人群中，ESRS对联合血管事件发生的预测效果不佳。(2)人群类型对预测结果的影响Christian(2010)[20]对轻型脑梗死和TIA人群验证ESRS的结果为0.65，ESRS有一定预测能力。Meng[19]与王建民[25]在亚组人群中进一步验证了ESRS对TIA人群的预测效果，结果分别为0.56和0.59，ESRS预测性能较差。而王建民[25]对轻型脑梗死人群的验证结果为0.61，ESRS的预测能力稍有提升。ESRS对TIA与轻型脑梗死人群的联合血管事件预测结果差异较大，有不确定性。

3 讨 论

预测模型的外部验证研究是评价其可推广性与可移植性的重要过程，而对验证结果的系统评价和meta分析也是这一过程的全面总结。近年来，ABCD2、ABCD3-I量表[29，30]，及CHA2DS2-VASc量表对TIA或脑梗死复发的预测能力均已有系统回顾[31]。Thompson[32]的文章虽然包含ESRS判别能力的评价，但是纳入研究少，来自国内人群的研究仅1篇。而本文共纳入14篇文献，其中国内研究9篇，更全面的展示了ESRS的预测性能。

3.1 纳入研究的偏倚风险

纳入文献主要的偏倚来源为“样本量”、“研究人群”与“缺失值处理”。在样本量方面，纳入研究普遍存在因样本量过少研究人群不能代表目标人群的问题(发生事件数<100[8])。而且对于研究人群，大部分研究没有说明患者治疗用药情况，当前大量研究已证实药物对脑血管病有积极的二级预防作用[33，34]，因此忽略人群的用药分析对预测结果会造成潜在偏倚。在缺失值处理中，大部分研究采用“完整数据分析”，研究发现[35]，大部分的缺失数据不会是完全随机缺失，与其他数据存在相关性，往往拥有完整资料的人群与存在缺失数据的人群存在差异，因此简单的删除缺失数据会产生不可信的预测结果造成高偏倚风险。以上三方面的高偏倚风险，会在一定程度上降低纳入研究结果的可信度。

3.2 研究结果和异质性

本文汇总多个ESRS外部验证研究的区分度，结果表明虽然ESRS对“脑梗死”和“联合血管事件”的结局均有一定的预测能力(C统计量均大于0.60)，但结果并不令人满意。在外部验证研究的meta分析研究中，因纳入人群数量大，传统的I2值表现不稳定，常用预测区间(PI)来量化预测结果的异质性程度。研究显示预测结果的异质性主要来自验证人群特征及相应结局事件发生率的差异[36，37]，在外部验证研究的汇总分析中，因为人群特征的差异难免会导致模型表现出现高异质性。本文从二级预防用药与TIA和轻型脑梗死人群两个方面探讨了ESRS预测结果间的异质性来源。

二级预防治疗可有效降低缺血性脑血管病的复发率。2014年《缺血性脑卒中与短暂性脑缺血发作二级预防指南》[38]给出了适于我国人群相应危险因素的二级预防治疗推荐。近年来对TIA与轻型脑梗死患者提出的双抗治疗方案[39，40]，对减少脑血管事件复发也产生了重要影响。然而随着二级预防治疗的观念普及，用药是否会影响ESRS的预测效果当前仍无定论。本文分析结果表明无论哪种结局事件，ESRS对接受过二级预防治疗患者的C统计量均低于0.60，预测能力较差。二级预防治疗可能是meta分析的异质性来源，导致ESRS评分的预测能力降低。但需要指出，报道患者二级预防情况的文献较少，且人群自身特征和用药效果本身存在一定差异，该结果的可信性仍需要进一步验证。

TIA和轻型脑梗死有别于中重型脑梗死，具有发病比例大、复发风险高的特点[41]。在对此类人群的结局事件分析中，纳入TIA和轻型脑梗死人群的研究均有较好的预测表现，C统计量在0.65～0.70之间。然而在联合血管事件的结局下，验证TIA和轻型脑梗死人群得到的C统计量仅在0.56～0.61之间，ESRS预测能力反而降低。对该类人群的研究中预测结果差异较大，其原因可能是TIA及轻型脑梗死患者人数在单独分析时较少，无法代表目标人群进行准确验证。此外，验证该类人群的验证研究均未报道二级预防用药情况，难以评价药物治疗对人群复发的影响。李季萌的研究[42]也发现ESRS对该类人群的预测有一定特殊性，TIA和轻型脑梗死人群对ESRS的适用性需要进一步分析。

ESRS的外部验证研究中对特定人群分析的研究较少，且大部分研究对患者基本特征缺乏报道和分析，使得亚组分析得到定量结果或meta回归分析探讨异质性来源都不易实现。本文仅是通过系统回顾的方式，在两类特定人群中对预测结果进行了定性分析。TRIPOD声明[43]中指出：“一个模型的预测表现，不仅仅是所有个体的集合，也应评价关键变量的影响”。外部研究本身质量的提升，是获得更好的系统回顾与meta分析结果的基础。望日后能有更多高质量的验证研究出现。

3.3 展望

ESRS作为脑梗死复发最常用的量表，在我国已进行了数次多中心的大型外部验证研究，也有地区性的特定人群的验证结果，但均未得出满意的预测效果。在ESRS发表的20多年间，世界人口特征、脑梗死的影响因素、治疗方案等已悄然发生了变化，对ESRS进行改良势在必行。当前我国ESRS的改良模型不断出现，如Xia Ling根据人群特征重新校准ESRS预测因子的系数[44]，孙玲在原有ESRS基础上联合患者CTA结果[45]，黄卫忠则加入低密度脂蛋白与纤维蛋白原水平进行预测等[46]。除影响因素的调整外，预测模型的算法也不再局限于最初的Logistic回归，如刘泽文应用支持向量机对脑梗死复发进行预测[47]。但我们应该认识到，改良ESRS模型在开发后，检验新模型临床适用性与可推广性的外部验证研究却相对较少，从而限制了改良模型的临床应用。当前，研究者应提高对外部验证研究的重视程度，依据PROBAST声明规范研究过程以减少偏倚风险。在数据分析中，要更深入的分析不同人群的研究结果，探讨各因素对预测结果的影响，这样才能真正验证出适合我国人群的脑梗死复发预测模型。