张美燕

新泰市人民医院，山东 泰安 271200

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs），特别是针对程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）或其配体（programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）的单克隆抗体，在治疗多种实体瘤方面取得了显著的效果［1-3］。然而，ICIs可能由于机体免疫系统的过度激活而引起免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）已引起广泛关注。常见于皮肤、结肠、肝、肺，多为1 级或2 级，但少数严重不良反应可导致死亡［4］。因此，自2017年以来，已经发布了多项irAEs 毒性管理指南［5-6］。国产PD-1 单抗卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）于2019年5月29 日获得国家药品监督管理局批准上市，在血液肿瘤和实体瘤中陆续获得4 项适应证（经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鳞非小细胞肺癌、食管鳞癌）。除常见的irAE外，在卡瑞利珠单抗治疗的患者中观察到一种特殊的irAE，即反应性皮肤毛细血管增生症（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）。对于RCCEP有相应毒性管理专家共识［7］，常见的处理主要为局部处理防治感染。临床实际工作中发现，单纯局部处理后效果欠佳，影响患者生活质量，部分患者甚至影响进一步治疗意愿。

沙利度胺于1954年被合成并作为镇静剂使用，因发现有致命的致畸副作用后被停止使用［8］。近年来，人们发现沙利度胺通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子的表达，具有抗血管生成作用［9］。沙利度胺除了应用于恶性肿瘤治疗外，还可用于小肠血管畸形、克罗恩病所致的出血的治疗［10-11］。RCCEP病理表现为局部毛细血管内皮细胞增生，本研究探讨沙利度胺对RCCEP的预防及治疗效果。

1 材料与方法

1.1 一般资料

纳入新泰市人民医院肿瘤治疗中心2020年9月—2021年10月收治的60例应用卡瑞利珠单抗治疗患者为研究对象，两组各30 例，分为试验组和对照组，其中试验组肺癌15例、肝癌5例、食管癌10例，对照组肺癌13例、肝癌7例、食管癌10例。纳入标准：年龄＞18 岁，卡式评分（Karnofsky performance status，KPS）＞80 分，病理确诊肺腺癌、肺鳞癌及食管鳞癌、肝癌，使用卡瑞利珠单抗，既往无免疫治疗病史及抗血管药物治疗史，血细胞计数正常，肝肾功能正常。排除标准：未经病理确诊为恶性肿瘤，卡瑞利珠单抗药物超敏反应患者。

1.2 治疗方法

所有患者均应用卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国家药品许可证号：S20190027，规格：200 mg/瓶）并根据诊疗规范选择联合化疗方案。试验组同步应用沙利度胺片50 mg 口服（常州制药厂有限公司，国家药品许可证号：H32026129，规格：25 mg/片），治疗过程中出现RCCEP 加量至100 mg同时局部消毒防止感染，如有出血给予局部压迫。对照组出现RCCEP 后根据诊疗规范分级管理临床诊治专家共识分级诊疗［7］。1 级继续用药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血，破溃出血者可采用局部压迫止血治疗；2级伴或不伴破溃出血，继续用药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血，破溃出血者可采用局部压迫止血，或采取局部治疗措施，如激光或手术切除等，避免破溃处感染；3 级可以并发皮肤感染，可能需要住院治疗，暂停用药，待恢复至≤1 级后恢复给药，易摩擦部位可用纱布保护，避免出血。破溃出血者可局部压迫止血，或采取局部治疗措施如激光或手术切除等，并发感染者给予抗感染治疗；4 级威胁生命永久停药；5 级引起死亡。

1.3 评价标准

本研究治疗观察周期从卡瑞利珠单抗第1天起直至化疗结束后2 周。根据RCCEP 分级标准对出现的严重程度进行评价［7］，见表1。治疗后疗效评价采用4级标准，Ⅰ级（差）：瘤体仅轻度缩小＜1/4；Ⅱ级（中）：瘤体缩小，同时伴有皮损颜色消退1/4～1/2；Ⅲ级（好）：瘤体及皮损颜色明显消退1/2～3/4；Ⅳ级（优）：皮损消退明显＞3/4，瘤体消失及病损皮肤恢复或与正常人无异。Ⅳ级为显效，Ⅱ～Ⅲ级为有效，Ⅰ级为无效［12］。治疗有效率为显效患者加有效患者占比率。

表1 RCCEP 的分级标准

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0 统计软件分析数据，计量资料采用xˉ±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较采用卡方检验。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 两组RCCEP出现时间及消退时间比较

试验组及对照组RCCEP发生时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。试验组及对照组RCCEP消退时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组RCCEP出现及消退时间比较（d）

2.2 两组不同程度RCCEP发生率比较

试验组RCCEP发生率为33.33%（10/30例），对照组RCCEP发生率为70.00%（21/30例），两组比较差异有统计学意义（χ2=8.076，P=0.005）。两组RCCEP主要为1 ～2级，两组间发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。对照组有1例出现3级RCCEP，两组均无4 ～5级RCCEP发生。见表3。

表3 两组不同程度RCCEP发生率比较［n（%）］

2.3 两组RCCEP治疗效果比较

试验组治疗有效率为96.67%，对照组治疗有效率为70.00%。两组治疗有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组RCCEP治疗效果比较（n）

3 讨论

ICIs 可在多个器官中引起irAEs，其中皮肤反应最为常见。接受纳武利尤单抗或派姆单抗治疗的患者中皮肤irAEs 发生率大约为34%［13-14］，通常不需要停止治疗或减少剂量。严重的皮肤irAE 很少见。除了皮疹、瘙痒等常见的皮肤irAE，RCCEP是与卡瑞利珠单抗治疗相关的irAE，发病率最高。在卡瑞利珠单抗治疗食管癌和鼻咽癌的临床研究中，RCCEP 的发生率分别为76.7%（23/30）和88%（82/93），大部分为1 或2 级且未导致治疗中断［15］。本研究发现，在应用卡瑞利珠单抗过程中加入沙利度胺后试验组RCCEP 发生率为33.33%，对照组RCCEP 发生率为70.00%。两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），提示沙利度胺的联合应用可有效预防RCCEP 发生。RCCEP 不同于常见的皮疹，皮疹呈斑片状分布，主要发生在头部、面部和躯干的皮肤，接触后容易出血，有些部位较为隐蔽如肛周皮肤等极易发生感染及瘙痒等不适，严重影响生活质量。对于RCCEP 治疗目前国内推荐参考卡瑞利珠单抗致RCCEP 临床诊治专家共识［7］，主要以局部抗感染、止血，部分采取冷冻、切除等手段治疗。但部分患者效果欠佳，同时持续时间长，缺乏有效药物治疗，国内相关研究中采用小分子抗血管生成药物如阿帕替尼口服观察到有一定效果［17］。但阿帕替尼价格昂贵且未纳入医保，部分患者可出现高血压等相关不良反应，限制了其在临床广泛应用。

沙利度胺最初用作镇静剂，但由于潜在的致畸性而退出市场。沙利度胺的抗血管生成特性已被证明与肢体畸形有关［8］。随着对于沙利度胺的深入研究和认识，发现沙利度胺具有抗炎、抗免疫、抑制血管生成等作用，其作为抗血管生成药物在多种疾病中应用，如小肠道血管畸形导致出血、克罗恩病等良性疾病，在恶性肿瘤中沙利度胺也发挥重要作用如霍奇金淋巴瘤等，并取得良好效果［10-11］。血管生成是一个复杂的过程，内皮细胞迁移、增殖和分化形成新的毛细血管微血管。血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）是血管生成的关键介质。研究发现，RCCEP组织活检病灶中VEGF-A 和VEGFR2 高表达。基础研究证实，沙利度胺通过降低VEGF、Ang-1和Ang-2 mRNA的表达抑制组织中的血管生成［10］。通过观察应用沙利度胺后RCCEP 出现时间多为治疗后（28.1 ±4.2）d，明显晚于对照组（13.15±3.5）d，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组经应用沙利度胺后RCCEP主要为1 ～2级，均无4 ～5级RCCEP发生，但试验组发生的程度较对照组更轻。消退时间试验组为（7.1 ± 1.2）d，较对照组（10.79 ± 4.8）d有所改善，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。在出现RCCEP 后试验组调整沙利度胺剂量由原来50 mg改为100 mg后试验组29例患者治疗有效，对照组21 例治疗有效。两组治疗有效率分别为96.67%、70.00%，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

综上所述，卡瑞利珠单抗治疗过程中加入沙利度胺可有效预防卡瑞利珠单抗致RCCEP的发生，并且延缓出现时间。在出现之后增加沙利度胺剂量可快速有效诱导RCCEP 消退。然而本研究样本量有限，同时沙利度胺免疫调节及抑制血管生成作用是否可增加免疫治疗疗效，下一步需进行大样本、前瞻性随机对照试验证实。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突