汪玮，刘志红，曾磊

不稳定型心绞痛（UA）是临床常见的急性冠状动脉综合征（ACS），其重要病理基础是动脉粥样硬化斑块破裂引起的炎症反应，形成急性缺血性损害，造成心脏传导紊乱，诱发心律失常，继而增加心源性猝死的危险。文献显示[1]，室性心律失常（VA）在UA患者中的发生率高达60%。因此，早期预测UA患者室性心律失常的发生，对及时预警和干预至关重要。转化生长因子-β1（TGF-β1）是调节细胞生长分化的双向调控因子，参与细胞保护、心肌重等；内皮素-1（ET-1）是释放于内皮细胞的内源性因子，有收缩冠状动脉（冠脉）、诱发炎症反应等影响[2,3]。Tian等[4]通过模型实验发现，TGF-β1、ET-1可能参与室性心律失常的发生发展。另有研究[5]表明，TGF-β1、ET-1与ACS患者的预后有关。本研究拟探讨UA患者血清TGF-β1、ET-1水平对室性心律失常的预测价值及近期预后影响，以期为临床预警及防治提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2016年9月至2020年9月于安徽省六安市中医院心内科收治的UA患者364例。纳入标准：①诊断符合《非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南(2016)》[6]标准，经临床或冠脉造影确诊；②年龄＞18岁；③既往无心律失常病史；④临床资料完整；⑤患者知情同意。排除标准：①急性心肌梗死、急性心力衰竭者；②合并先天性心脏病、心脏瓣膜病变、心肌炎（风湿性、病毒性等）患者；③心功能不全者（左室射血分数＜30%）；④自身免疫性疾病者；⑤既往接受经皮冠脉介入治疗（PCI）、冠脉旁路移植术（CABG）者；⑥脑血管疾病、肝肾功能障碍、恶性肿瘤、意识障碍患者；⑦炎症、感染性疾病及失访者；⑧既往甲状腺功能亢进病史或其诱发的室性心律失常患者。纳入的364例患者中，男性199例，女性165例，年龄36～82岁，平均年龄为（64.52±14.18）岁；冠心病家族史50例；体质指数（BMI）18.4～32.6 kg/m2，平均BMI（24.27±3.66）kg/m2。

1.2 方法

1.2.1 资料收集收集患者临床资料，包括性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病家族史、冠脉病变支数、治疗方式、入院时静息心率、收缩压、舒张压及血清TGF-β1、ET-1水平等。

1.2.2 实验室检测患者入院后12 h内采集空腹肘静脉血3 ml，3000 r/min离心15 min后提取血清，于-80℃保存。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1、ET-1水平（试剂依次供自北京百奥莱博科技有限公司、美国R&D Systems公司），操作均遵循试剂说明完成。

1.2.3 室性心律失常评估采用BI9800型动态心电图仪（深圳博英医疗仪器科技）连续监测24 h心电图变化，患者心电图监测频次相同，根据《室性心律失常中国专家共识》[7]中标准评估室性心律失常的发生。依据室性心律失常Lown分级标准[8]评估：0级：无室性期前收缩；Ⅰ级：室性期前收缩单个、偶发（＜30 次/h）；Ⅱ级：室性期前收缩单个、频发（≥30 次/h）；Ⅲ级：多源性、多形性室性期前收缩；Ⅳ级：成对室性期前收缩，或连续≥3个室性期前收缩；Ⅴ级为：R on T室性期前收缩或心室颤动；若满足不同Lown分级则以Ⅴ级为主。

1.3 随访及分组患者自入院起均随访3个月（出院后通过门诊、电话等方式随访）。对364例患者根据有无发生室性心律失常分为室性心律失常组（173例）和非室性心律失常组（191例）；对364例患者根据是否发生心源性死亡分为死亡组（21例）和生存组（343例）。比较不同组别患者的临床资料及血清TGF-β1、ET-1水平。

1.4 统计学分析采用统计软件SPSS 22.0分析相关数据，计数资料以（n，%）表示，行χ2检验；服从正态分布的计量资料以（±s）表示，行t检验；预测价值采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估，曲线下面积（AUC）0.7～0.9时具有一定预测价值；影响因素采用多因素Logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 室性心律失常组与非室性心律失常组患者临床资料比较患者住院及随访过程中，发生室性心律失常173例（47.53%）。室性心律失常组患者心率高于非室性心律失常组，血清TGF-β1水平低于非室性心律失常组，血清ET-1水平高于非室性心律失常组，差异有统计学意义（P＜0.05），表1。

表1 室性心律失常组与非室性心律失常组患者临床资料比较（n，%）

2.2 血清TGF-β1、ET-1对UA患者发生室性心律失常的预测价值ROC曲线分析显示：血清TGF-β1、ET-1预测室性心律失常的AUC分别为0.715（95%CI：0.662～0.768）、0.778（95%CI：0.730～0.825），具有一定预测价值。TGF-β1预测敏感度79.8%、特异度52.9%，ET-1预测敏感度61.3%、特异度80.1%，表2及图1。

图1 血清TGF-β1、ET-1预测UA患者发生室性心律失常的ROC曲线

表2 血清TGF-β1、ET-1预测UA患者发生室性心律失常的ROC曲线结果

2.3 两组患者的临床资料比较364例患者随访中死亡21例（5.77%），均为心源性死亡。ROC曲线分析显示，血清TGF-β1、ET-1评估预后的最佳临界值依次为329.27 pg/ml和16.67 ng/L；单因素分析显示：死亡组患者血清TGF-β1＜329.27 pg/ml、血清ET-1＞16.67 ng/L、Lown分级＞Ⅲ级比例高于生存组，死亡组患者的年龄、心率高于生存组，差异有统计学意义（P＜0.05），表3。

2.4 TGF-β1、ET-1对UA患者近期预后的影响以近期预后为因变量（赋值：死亡=1，生存=0），单因素分析以“P＜0.10”的变量为自变量纳入多因素Logistic回归分析，满足纳入条件的自变量为TGF-β1＜329.27 pg/ml（是=1，否=0）、ET-1＞16.67 ng/L（是=1，否=0）、年龄（＜60岁=0，60～70岁=1，＞70岁=2）、心率（赋值：＜60 次/min=0，60～90 次/min=1，90 次/min=2）、Lown分级＞Ⅲ级（是=1，否=0），表3。结果显示：年龄＞70岁（OR=4.566，95%CI：1.173～17.781）、TGF-β1＜329.27 pg/ml（OR=5.188，95%CI：1.128～23.862）、ET-1＞16.67 ng/L（OR=3.292，95%CI：1.150～9.427）、Lown分级＞Ⅲ级（OR=3.296，95%CI：1.236～8.792）是UA患者近期预后不良的独立危险因素（P＜0.05），表4。

表3 死亡组与生存组患者的临床资料比较（n，%）

表4 UA患者近期预后的多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

不稳定型心绞痛（UA）是冠脉血流急性减少、持续缺血缺氧引起的心肌坏死，主要表现为胸痛或胸部不适。因心肌缺血缺氧，局部无氧代谢明显增加，引起心肌细胞离子通道失衡和电生理失衡，从而增加心律失常发生风险[9]。离子通道失衡是室性心律失常的重要原因之一。胡克诚等[10]报道显示，UA患者室性心律失常发生率为52.83%。本研究中47.53%的UA患者发生室性心律失常，与上述报道结论相近。《2020室性心律失常中国专家共识（2016共识升级版）》[11]中指出，室性心律失常的临床表现存在较大差异，部分患者无典型症状，且可引起血流动力障碍、心脏性猝死。早期预测室性心律失常的发生，对及时干预、改善预后至关重要。

TGF-β1作为冠脉保护性因子，可抑制巨噬细胞、B细胞等活性，削弱炎性细胞黏附内皮细胞的作用。ET-1是能够收缩血管的活性因子，可促进介质损害心肌细胞，参与细胞重塑。本研究显示：血清TGF-β1、ET-1预测室性心律失常的AUC分别为0.715（95%CI：0.662～0.768）、0.778（95%CI：0.730～0.825）；TGF-β1预测敏感度为79.8%、特异度为52.9%，ET-1预测敏感度为61.3%、特异度为80.1%，说明TGF-β1、ET-1对UA患者发生室性心律失常有一定预测作用。Zheng等[12]研究显示，ET-1参与心律失常的发生，且对局部心电传导有阻碍性。Wang等[13]研究发现，左星状神经节中活化的ET-A受体信号转导和促炎性细胞因子的上调作用于室性心律失常的发生。由于交感神经亢进促进室性心律失常，ET-1的分泌增加可增强心脏交感传入反射和交感活性，可能是ET-1对室性心律失常具有预测价值的原因。TGF-β通路与心肌纤维化相关，该机制可能是TGF-β1与室性心律失常相关联的重要原因[14]。相关研究表明，TGF-β1表达异常可增加室性心律失常易感性；心律失常发生时，TGF-β1 mRNA于0 min、5 min出现表达下降[15]，具体机制有待明确。

国内报道显示，UA患者随访90 d内有3.21%的患者发生心源性死亡[18]。本研究中364例患者中心源性死亡21例（5.77%），略高于上述报道，分析与研究样本量差异、病情及个体差异等因素有关，提示UA患者的近期预后有待改善。本研究表明，TGF-β1＜329.27 pg/ml、ET-1＞16.67 ng/L、Lown分级＞Ⅲ级是UA患者近期预后不良的独立危险因素。考虑原因为：①TGF-β1下降，促使肿瘤坏死因子-α的合成及其效应增加，削弱对白细胞黏附的抑制作用，促使炎症加剧、斑块不稳定、血管保护缺乏，影响预后[17]。研究[18]表明，Th17细胞通过影响TGF-β表达进而影响ACS进展。②UA在局部炎症、纤溶应激等状态下斑块破裂可引起内皮功能受损，增加ET-1释放。ET-1水平增高与特异性iso-PKC结合，促使冠脉痉挛、心肌耗氧增加，加剧缺血缺氧及再灌注损伤，导致不良预后[19]；另一方面可促发炎症反应，释放氧自由基，造成血栓、血流动力障碍，影响预后。③室性心律失常与ACS近期预后有关[20]。伍松柏等[21]研究表明，室性心动过速、室性早搏频发是死亡的危险因素，UA患者应加强室性心律失常的防治[22]。此外，本研究显示入院静息心率并非UA患者近期预后的影响因素，与吕亚敏等[23]报道相似。

综上所述，血清TGF-β1、ET-1对UA患者发生室性心律失常具有预测作用，且与年龄、Lown分级共同影响UA患者近期预后，年龄＞70岁、TGF-β1＜329.27 pg/ml、ET-1＞16.67 ng/L、Lown分级＞Ⅲ级的UA患者发生近期不良预后的危险性更大。本研究不足之处在于：为回顾性、单中心研究，纳入样本量有限，仅观察短期预后情况，可能影响结果普遍性，有待进一步前瞻性研究，收集更多样本量，开展多中心、动态监测指标、长期随访研究予以检验。