蒙延海，刘平，王水云，常硕，胡恩慈，刘子娜，何子阳，张燕搏

甲状腺激素（THs）在心血管稳态中起着重要作用[1]。研究表明THs分泌异常与心血管系统中血脂异常、胰岛素抵抗、高血压、炎症、动脉粥样硬化密切相关[2]。其中，甲状腺功能减退（甲减）被认为是心血管疾病的独立危险因素[3]，包括明显的甲状腺功能减低（OH）和亚临床甲减（SCH），OH定义为促甲状腺激素（TSH）水平升高和THs水平降低，SCH定义为在血清TSH水平升高的情况下，血清THs在正常参考值范围内[4]。研究表明，甲减与较高的心力衰竭发病率和死亡率相关[5]，甲减患者的动脉粥样硬化和冠状动脉事件的风险也增加[6]。进一步研究表明，甲减患者的血管内皮功能受损，通过THs替代疗法其血管受损情况可得到改善[7,8]。目前研究已证实甲减对心功能具有明显的负面影响，但对于需要外科治疗的心脏病患者，术前甲减状态是否影响心外科术后恢复和早期结果，尚不清楚。因此，我们对观察性的队列研究进行了系统性的回顾和Meta分析，以评估术前合并甲减的心外科患者与术后早期恢复和并发症风险的相关性。

1 资料和方法

1.1 文献检索和筛选纳入标准：①前瞻性或回顾性队列研究。②研究内容包括心外科术前甲状腺功能减退（OH或SCH）患者，心脏手术包括心外科或冠状动脉旁路移植术（CABG）或瓣膜置换手术。③结局指标包括术后早期死亡、术后房颤、术后各脏器功能不全和术后住院时间等。排除标准：①非手术前甲状腺功能减退的研究，无早期结果的研究。②文献报道总病例数≤50例。③无上述结局指标或原始数据不充分的文献。④重复发表或仅有摘要而无全文的文献。

1.2 文献检索（检索词，检索库）文献检索的数据库包括：PubMed，Embase，Cochrane图书馆，中国学术期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据光盘数据库（CBM disc）及维普数据库（VIP）；此外使用了搜索引擎及手工检索。检索时间从建库至2020年12月。英文检索词：“hypothyroidism or subclinical hypothyroidism”、“cardiac surgery or coronary artery bypass grafting or valve replacement”、“postoperative atrial fibrillation”、“perioperative complications or stroke or renal insufficiency”、“death”、“mortality”及“survival”。中文检索词：甲状腺功能减退或甲状腺功能低下或亚临床甲减，心脏手术或心外科或冠状动脉旁路移植术或心脏搭桥或瓣膜置换，围术期并发症或卒中或肾功能不全或术后房颤，死亡或生存。

1.3 资料提取和质量分析对于每项研究我们均详细提取了研究的背景和特征（作者，国家，病例入选时间，研究类型，病例总数及甲状腺功能减退患者数目等）。提取研究的结局指标包括主要指标：围术期死亡，术后心房颤动（房颤）；次要指标：术后住院时间，ICU时间，围术期心肌梗死、肾功能衰竭、卒中。两名研究人员独立进行文献检索，筛选摘要，选择纳入研究。任何不一致均通过讨论解决，达成共识。

应用评价非随机对照研究的The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表[7-9]对每项研究进行评估，该量表包括3个方面的评价：研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价。评价后分数越多质量越好，最好为9分，一般进行Meta分析所需的文献最好为5分或以上。

1.4 统计学分析计数资料采用OR为合并统计量，各统计量均以95%CI表示；计量资料采用计算标准化均数差值（SMD）及其95%CI表示。应用Rev Man 5.3软件进行Meta分析；合并指标前分别采用chi-square（χ2）检验、Cochran-Q检验进行异质性检验：根据χ2检验结果，若拒绝同质性假设，说明纳入研究具有异质性，应选择随机效应模型进行Meta分析；反之，说明纳入研究具有同质性，应选择固定效应模型进行Meta分析。I2评价异质性大小：I2＜25%则异质性较小，25%≤I2≤50%则为中等异质性，I2＞50%则为高度异质性。应用漏斗图分析是否存在发表偏倚。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果共检出3288篇文献，通过阅读文题和摘要，排除病例报道、动物实验及与研究目的无关的文献3182篇，初筛出106篇文献；进一步阅读全文排除无准确预后结果者43篇，无足够信息者25篇，重复数据6篇，综述4篇，纳入28篇合格文献；最终按照纳入和排除标准入选5篇文献[10-14]，只有一项为前瞻性队列研究[12]，其余为回顾性研究，均为英文文献。文献纳入和排除流程见图1。

图1 纳入文献的筛选过程

2.2 文献基本特征和质量评价5项研究共入选病例5797例，其中甲状腺功能减退患者（甲减组）963例，甲状腺功能正常（对照组）患者4832例，心外科术前甲状腺功能减退总的发生率为16.61%。纳入文献的背景信息和基线资料分别见表1～2。其中3项[12]研究报告了两组患者的围术期死亡；5项[10-14]研究报告了两组患者的术后房颤发生，3项[12-14]研究报告了两组患者术后早期急性肾功能不全的发生率；3项[12-14]报告了两组患者术后早期卒中发生；3项[10,12,14]研究报告了两组患者术后围术期心肌梗死的发生；有3项[10,12,14]研究完整报告了两组患者术后住院时间和ICU时间。NOS量表的评分结果见表1，总共5项研究中8分为1项，7分为3项，6分为1项。

表1 纳入文献的背景信息

2.3 数据分析

2.3.1 异质性分析及Meta分析

2.3.1.1 甲减组和对照组术后围术期死亡的比较甲减组共纳入384例患者，围术期死亡发生10例。围术期死亡率为2.60%。对照组共纳入969例患者，其中围术期死亡发生26例，术后早期死亡发生率为2.68%。异质性检验结果显示：3项[10,12,14]研究间不存在异质性（χ2=0.97，P=0.61，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示：甲减组与对照组患者围术期死亡率没有明显区别，差异无统计学意义（OR=1.46，95%CI：0.62～3.44，P=0.39），表3，图2。

图2 甲减组和对照组围术期死亡（图A）和术后卒中（图B）比较的森林图

2.3.1.2 甲减组和对照组术后房颤发生率比较甲减组共纳入1023例患者，其中术后房颤发生241例，术后房颤发生率为23.56%；对照组共纳入4759例患者，术后房颤发生1364例，术后房颤发生率为28.66%。异质性检验结果显示：5项[10-14]研究间存在明显的异质性（χ2=36.93，P＜0.01，I2=89%），采用随机效应模型进行Meta分析。分析结果显示（表3，图3A）：甲减组和对照组患者术后房颤发生率没有明显差异（OR=1.60，95%CI：0.84～3.06，P=0.15）。敏感度分析将纳入的文献逐一剔除，发现将1篇文献[10]去除后，异质性降低，观察总效应量也发生变化，甲减组的术后房颤的发生率高于对照组患者，差异具有统计学意义（OR=2.01，95%CI： 1.51～2.69，P＜0.01，图3B）。

图3 甲减组和对照组术后房颤（图A）比较的森林图和敏感性分析（图B，去掉文献Ryu Komatsu 2018）

表2 纳入文献的基线资料汇总

表3 两组术后恢复时间及早期并发症等比较的Meta分析结果汇总

2.3.1.3 两组围术期心肌梗死比较甲减组共纳入573例患者，其中发生围术期心肌梗死者52例，发生率为9.08%；对照组共纳入3837例患者，围术期心肌梗死者241例，发生率为6.28%。异质性检验结果显示：3项[10,12,14]研究间不存在明显的异质性（χ2=0.50，P=0.78，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示：甲减组患者围术期心肌梗死的发生率高于正常组，差异具有统计学意义（OR=1.43，95%CI：1.05～1.96，P=0.03）。

2.3.1.4 两组患者术后早期卒中发生率的比较甲减组共纳入120例患者，其中早期卒中发生5例，卒中发生率为4.17%；对照组共纳入1128例患者，早期卒中发生32例，卒中发生率为2.84%。异质性检验结果显示：3项[12-14]研究间无明显异质性（χ2=2.14，P=0.34，I2=7%），采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示：甲减组患者早期卒中发生率与对照组相比无明显差异（OR=1.49，95%CI：0.59～3.78，P=0.40）。

2.3.1.5 术后早期急性肾功能不全比较甲减组共纳入120例患者，其中发生急性肾功能不全的患者16例，发生率为13.33%；对照组共纳入1129例患者，早期急性肾功能不全的患者91例，发生率为8.06%。异质性检验结果显示：3项[12-14]研究间不存在明显的异质性（χ2=0.15，P=0.93，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示：甲减组患者术后急性肾功能不全的发生率明显高于对照组，差异具有统计学意义（OR=1.86，95%CI：1.03～3.36，P=0.04）。

2.3.1.6 两组患者ICU时间和术后住院时间比较ICU时间比较：甲减组共纳入573例患者，对照组共纳入3837例患者。异质性检验结果显示：3项[10,12,14]研究间不存在明显的异质性（χ2=1.61，P=0.45，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示： 甲减组患者ICU时间较对照组长，差异具有统计学意义（SMD=0.13，95%CI：0.04～0.22，P=0.004）。

术后住院时间比较：甲减组共纳入573例患者，对照组共纳入3837例患者。异质性检验结果显示：3项[10,12,14]研究间不存在明显的异质性（χ2=0.42，P=0.81，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。分析结果显示：甲减组患者术后住院时间明显长于正常组患者，差异具有统计学意义（SMD=0.12，95%CI：0.03～0.21，P=0.009）。

2.3.2 发表偏倚各项比较应用漏斗图分析发表偏倚；围术期死亡、术后卒中、急性肾功能不全、围术期心肌梗死等比较的漏斗图均大体对称，提示发表偏倚不明显。术后房颤发生率比较的漏斗图不对称，提示可能存在发表偏倚。

3 讨论

本研究共纳入5项观察性研究，纳入心外科患者5797例，其中甲减患者占16.61%。研究表明：甲减患者并不影响心外科术后早期死亡及术后早期卒中的发生；与正常对照患者相比，甲减患者围术期心肌梗死和急性肾功能不全的发生率明显增高，ICU时间和术后住院时间也明显延长；对于术后房颤，两组患者似乎没有区别，但是排除一项以瓣膜病为主的研究后，异质性消失，其术后房颤的发生率明显高于对照组患者。

THs对心肌的主要作用是由三碘甲状腺原氨酸（T3）介导的，T3通过上调ATP酶-2和Na+/K+-ATP酶，增强肌质网对钙的吸收和释放，促进了舒张期心肌舒张和收缩期心肌收缩[5]。心肌细胞的收缩单位肌球蛋白重链（MHC）有两种亚型：α-MHC和β-MHC，T3可上调α-MHC并下调β-MHC。心肌的甲减状态会增加β-MHC表达并降低α-MHC和ATP酶-2的表达，这种变化对心肌功能和随后的心力衰竭进展具有重要意义[15]。

T3能够增强钠，钾和钙等离子通道的活性，从而改变心脏和血管平滑肌细胞中的多种细胞内途径[5]。因此，THs可以增加静息心率，心肌收缩力，从而增加心脏前负荷和心输出量[16,17]。T3也可通过增加肾上腺素能膜受体的数量来增加对肾上腺素能系统的心肌敏感性。此外，T3可通过血管平滑肌松弛降低全身血管阻力，进而减少肾脏灌注并导致肾素-血管紧张素-醛固酮轴激活[18]。甲减状态可导致心率降低，心肌收缩和松弛减少，收缩期和舒张早期时间间隔延长，最终导致心力衰竭加重[19]。

本研究中的心外科患者多为冠心病行CABG和心脏瓣膜病行瓣膜手术的患者，其中大部分为冠心病患者。对于严重冠心病通过CABG进行冠脉血运重建是治疗的主要选择，尽管有无可争议的好处，但心肌缺血事件后的再灌注可能导致不良的心脏重塑，甚至可能演变为心力衰竭。甲状腺激素改善了促凋亡和促生存信号通路的平衡，这可能会限制缺血再灌注损伤[20]。研究表明THs具有促血管生成作用，刺激正常心脏及心肌梗塞后小动脉的生长[21]。T3通过增强缺氧诱导因子-1的表达，限制线粒体开放，从而保护心肌细胞免受再灌注损伤[22]。在合并左心室功能不全的CABG患者中，口服T3作为预处理可改善缺血后心功能的恢复，并且显著降低正性肌力药物需求量[23]，尽管两组间死亡和心肌缺血的发生率均无差异，但治疗组的住院时间和ICU时间较短。这与本研究的结果类似，甲减患者的ICU和术后住院时间较对照组患者明显延长。由于上述机理，对于缺血性心肌病，甲状腺激素的作用更为直接和明显，本项研究中以冠心病为主的文献结果表明甲减对术后早期结果的影响更有意义。

THs可以调节金属蛋白酶以及胶原基因的表达，对心脏的细胞外基质产生重要影响[24]，进一步的证据表明T3具有抗纤维化作用：大鼠心肌缺血/再灌注后早期补充T3与疤痕组织减少明显相关[25]。此外，甲减的特征就是对胶原蛋白沉积和心脏纤维化的敏感性增加[26]，因此，由于纤维化是房颤发生的基质，从而导致甲减患者CABG后房颤的易感性增加。对于二尖瓣病变患者，由于二尖瓣病变会直接导致左心房结构重构，导致术前房颤的发生率远高于其他心外科患者（包括冠心病和主动脉瓣疾病）[27]，进而患者术后房颤的易感性也明显增加。对于此类患者，甲减导致的心肌纤维化变化不足以影响术后房颤的差异。因此，本Meta分析所包含的研究中，纳入一项二尖瓣手术患者数目占到研究总数2/3的研究[10]后，分析结果表明甲减对术后房颤没有影响，当排除这篇文献时，其他研究间的异质性消失，并且得出了阳性结果。

这项研究的局限性包括：①文献检索未能确定所有相关研究，Meta分析可能会产生发表偏倚。我们在多个文献数据库中进行了彻底的搜索尽量降低发表偏倚。②各个研究中对于甲减的定义以及纳入的病例标准并不统一。有3个研究分析的是SCH患者，有2个研究纳入的是OH患者。当进行敏感性分析时，异质性的程度会降低，但仍然可能会破坏结论的可靠性。

目前研究表明，甲减并不影响术后早期死亡和卒中的风险，但是影响围术期心肌梗死和术后早期急性肾功能不全的发生，并延长术后恢复时间。对以冠心病患者为主的研究，甲减可能影响术后房颤的发生。将来需大规模前瞻性的研究对甲减在心外科尤其是冠心病外科中的意义及补充甲状腺素的作用进行探讨。