张晓强　　余建平　　盛吉芳

[摘要] 目的 探讨阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的临床效果评价。方法  回顾性纳入2018～2019年浙江大学附属第二医院临平院区收治的符合MAFLD诊断的新患者98例，根据不同服药治疗情况分为观察组（43例）和对照组（55例），其中观察组服用阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗，对照组单用多烯磷脂酰胆碱胶囊治疗，服药6个月后，两组患者進行治疗效果评价，比较两组患者肝功能指标、血生化因子及炎症因子的水平，并统计不良反应发生的情况。结果  治疗后，观察组和对照组的总有效率分别为90.70%和76.36%，差异有统计学意义（P<0.05）。在肝功能指标中，观察组的谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）及碱性磷酸酶（ALP）水平明显低于对照组指标（均P<0.05）。在血清生化和炎症因子水平方面，观察组的核转录因子-κB（NF-κB）、转化生长因子-β（TGF-β）、C-反应蛋白（CRP）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平明显低于对照组（均P<0.05）。两组的不良反应率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论  阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗代谢相关脂肪性肝病肝功能得到改善，安全性高，副作用小，值得临床推广应用。

[关键词] 阿托伐他汀;多烯磷脂酰胆碱;代谢相关脂肪性肝病;临床效果

[中图分类号] R575          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）17-0136-04

Clinical efficacy of atorvastatin combined with polyene phosphatidyl choline in the treatment of metabolic associated fatty liver disease

ZHANG Xiaoqiang1   YU Jianping1   SHENG Jifang2

Linping Campus， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine （First People's Hospital of Linping District）， Hangzhou 311100， China

[Abstract] Objective  To investigate and assess the clinical efficacy of atorvastatin combined with polyene phosphatidyl choline （PPC） capsules in the treatment of metabolic associated fatty liver disease （MAFLD）. Methods A total of 98 patients with MAFLD admitted to Linping Campus， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from January 2018 to June 2019 were included and randomly divided into the observation group （n=43） and the control group （n=55） according to the time order of admission， using the odd and even number method. The observation group was treated with atorvastatin combined with PPC capsules， while the control group was treated with PPC capsules. At the end of the treatment， the clinical efficacy of the both groups was evaluated， the expression levels of liver function indicators， serum biochemical factors and inflammatory factors were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions were counted. Results After treatment， the total effective rates of the observation group and the control group were 90.70% and 76.36%， respectively， with statistically significant differences （P<0.05）. In terms of the liver function indicators， the levels of glutamate transaminase （ALT）， glutathione transaminase （AST） and alkaline phosphatase （ALP） in the observation group were significantly lower than those in the control group （all P<0.05）. In terms of the serum biochemical and inflammatory factor levels， the levels of nuclear factor-κB （NF-κB）， transforming growth factor-β （TGF-β）， hypersensitive C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<0.05）. There was no statistically significant difference between the two groups in the incidence of adverse reactions （all P>0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with PPC capsules is clinically effective in the treatment of MAFLD， with improved liver function and high safety.

[Key words] Atorvastatin; Polyene phosphatidyl choline; Metabolic associated fatty liver disease; Clinical efficacy

国际专家组[1]在2020年2月正式定义“代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）”，MAFLD是导致慢性肝病的主要原因，中国MAFLD患病率已赶超发达欧美国家，中国成人患病率20%～30%[2]。据统计推测，未来10年MAFLD患病率将超过25%～50%[3]，合并代谢综合征（包括腹型肥胖、血脂代谢紊乱、血糖升高、血压升高等）高达74.8%。新术语MAFLD的内涵，重视MAFLD的临床特征和诊疗的讨论，全球不少专家学者、医务工作者及中华医学会肝病学分会对MAFLD的新定义持广泛赞成态度，并采取积极的防治研究。多烯磷脂酰胆碱可以促进肝细胞膜修复，但起效比效缓慢[4，5]。阿托伐他汀治疗的适应证包括动脉粥样硬化、血脂代谢紊乱、高脂血症等，但在MAFLD中的治疗研究报道较少[6]。本研究回顾性统计分析MAFLD患者（达到诊断标准的患者）采用二者联合治疗效果评价，旨在为临床用药选择提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

本研究回顾性纳入2018～2019年浙江大学医学院附属第二医院临平院区收治的符合MAFLD诊断的MAFLD新患者98例。纳入标准：①根据代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[1，7]进行筛选并纳入;②可正常沟通交流、可积极配合医生的患者;③正规服用多烯磷脂酰胆碱或联合应用阿托伐他汀6个月及以上;④临床资料及检查结果完备。排除标准：①已明确诊断为酒精相关性脂肪性肝炎、胃或十二指肠溃疡者;②任何病因造成的肝硬化患者;③有心血管、肺及气管支气管、肾脏、血液系统等疾病。将纳入研究的患者分为观察组（服用阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱，n=43）和对照组（仅服用多烯磷脂酰胆碱，n=55）。两组患者在年龄（岁）、病程（年）、性别（男/女）、体质量指数方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究通过浙江大学医学院附属第二医院临平院区医学伦理委员会审批。

1.2 方法

观察组服用阿托伐他汀（辉瑞制药，国药准字H20051407，规格：10 mg×7片，1次/d，10 mg/次，口服，连续服用6个月）联合多烯磷脂酰胆碱（赛诺菲制药，国药准字H20059010，规格：228 mg/粒，3次/d，2粒/次，口服，连续服用6个月）;对照组仅服用多烯磷脂酰胆碱，治疗剂量疗程同观察组。两组患者均给予低碳水低脂高蛋白饮食指导，合理地运动锻炼，定期复查，规律随访，积极处理研究期间出现的并发症。

1.3 观察指标

服药治疗监测6个月后，对两组的治疗效果进行分析评价：①根据参考相关文献判定临床效果[8];②肝功能指标：采用全自动生化分析仪的光电比色法测定治疗前后的谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）和碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）;③血清生化因子：测定治疗前后的血清核转录因子κB（serum nuclear transcription factor κB，NF-κB）和转化生长因子-β（transforming growth factor–β，TGF-β）水平;④血清炎症因子：采集患者静脉血3 ml，测定治疗前后的C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF-α）;⑤用药不良反应：有无纳差乏力、有无肝区不适、有无皮肤瘙痒等。

1.4 统计学方法

本研究采用SPSS 20.0软件进行统计分析。计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验。等级数据采用秩和检验。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t檢验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组治疗后临床疗效比较

治疗6个月后，观察组的临床效果达到有效及以上共39例，对照组共42例。观察组的总有效率（90.70%）显著高于对照组（76.36%），差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.2 观察组和对照组治疗后肝功能检查指标比较

治疗6个月后，观察组的ALT、AST及ALP分别为（42.13±8.19）U/L，（35.08±4.89）U/L，（39.76±8.68）U/L，对照组的各指标分别为（69.76±9.12）U/L，（45.25±6.47）U/L，（51.64±9.23）U/L。观察组的肝功能指标明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 观察组和对照组治疗后血清生化因子比较

治疗6个月后，观察组的NF-κB、TGF-β水平和对照组比较有明显下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 两组治疗前后的血清炎症因子的比较

治疗6个月后，观察组的CRP、TNF-α水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 两组的不良反应比较

观察组和对照组的血、尿常规及心电图报告均显示正常。观察组中有4例出现不良反应（肝区不适1例，纳差乏力2例，食欲下降1例），发生率为9.30%;对照组中有4例出现不良反应（肝区不适1例，纳差乏力3例），发生率为7.27%。两组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=2.213，P=0.289）。

3 讨论

中国代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）患病人数接近2亿，现已成为危害社会大众的主要健康问题之一，成为肝病领域的新挑战。现代化、城市化的高度发展，常常造成大家的不良生活方式（久坐又缺乏运动锻炼以及饮食结构西化已赶超欧美发达国家高蛋白高糖高脂等高热量饮食）也将使NAFLD的流行及危害进一步加剧。MAFLD及并存的肥胖和代谢紊乱会增加其他肝病患者代谢和心脑血管事件发病风险，MAFLD合并慢性病毒性肝炎，会显著降低抗病毒治疗药物的疗效[9];MAFLD合并药物性肝损伤，可能会导致更为严重的肝细胞炎症坏死[10]，MAFLD患者通常存在血脂代谢紊乱，MAFLD会引起大量炎症因子及肿瘤坏死因子等增加，主要导致死亡的病因中以心血管疾病占首位[11]，酒精摄入量对MAFLD纤维化的进展可能呈剂量依赖性，部分患者即使少量饮酒也会增加MAFLD患者出现转氨酶升高，肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的风险，并可造成代谢综合征的加剧[11]。MAFLD与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关，病理以肝细胞大泡性脂肪变为病理特征，针对多个靶点的联合药物有希望增加MAFLD的治疗效果[12，13]。多烯磷脂酰胆碱临床应用可改善肝脏生物化学指标，含有丰富的B和E族维生素可帮助肝功能恢复，同时含有丰富的不饱和脂肪酸，可补充机体所需外源性磷脂，是临床目前公认能有效保护肝细胞膜及细胞器、具有抗炎抗氧化、降低转氨酶恢复肝组织功能、防治肝纤维化的有效药物[14，15]，可作为改善MAFLD导致的肝功能损害的重要治疗用药。阿托伐他汀是临床中最具有代表性的调脂药，他汀类药物阻断体内胆固醇的合成途径，降低机体内TC、TG的表达水平，阻断其与血液中胆固醇的结合，从而下调血液中脂蛋白、胆固醇浓度，减少人体内脏器官特别是肝脏脂质的蓄积及释放，可使血脂异常有所改善，延缓脂肪肝病情的进展，帮助患者进一步恢复肝功能[16，17]。

在MAFLD患者中，氧化、应激，脂质过氧化损伤是导致MAFLD患者脂肪变的肝细胞发生炎症坏死的重要机制之一，肝细胞膜和细胞器损伤普遍存在（磷脂丢失、磷脂组成变化或膜流动性降低），伴有肝脏炎症或纤维化的部分患者是关注的重点，另外，MAFLD患者体内游离脂肪酸含量增加，会促进TNF-α的大量释放，增加肝硬化、肝癌的发生率[19]。在本研究中，观察组患者经治疗后，NF-κB、TGF-β、CRP和TNF-α水平均显著低于对照组（均P<0.05），结果显示阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱胶囊可减少机体氧化应激、脂质过氧化和炎症反应，可减轻肝脏炎症反应程度，在改善肝功能方面起到积极促进作用。

研究分析可能原因为多烯磷脂酰胆碱胶囊是富含必需不饱和脂肪酸（70%的亚油酸）的磷脂酰胆碱，口服后迅速吸收聚集于肝脏，主动地与肝细胞生物膜结合，通过快速补充必需磷脂修复受损肝组织，使细胞膜的流动性增加，生理性修复肝细胞膜;控制炎症因子和免疫性因子，发挥抗炎作用保护肝细胞;刺激单核-吞噬细胞系统诱生IFN-γ增强自然杀伤细胞活性，发挥免疫调节功能改善肝功能;阻止胶原沉积肝细胞，促进胶原分解抑制肝纤维化的发展。阿托伐他汀能纠正体内血脂异常，减少肝脏脂质的蓄积，二者联合治疗进一步提高肝功能和酶活力由损伤恢复正常的临床疗效。本研究结果与陈丽芳等研究的观点一致[20]。

综上所述，阿托伐他汀联合多烯磷脂酰胆碱治疗代谢相关脂肪性肝病，可使血清生化因子、炎症因子明显减少，肝功能改善，临床效果显著，安全性高，值得临床推广应用，但机体的调节反应机制复杂，具体作用机制仍需进一步深入分析研究。

[参考文献]

[1]   薛芮，范建高.代谢相关脂肪性肝病新定义的国际专家共识简介[J].临床肝胆病杂志，2020，36（6）：1224-1227.

[2]   Koukias N，Buzzetti E，Tsochatzis EA. Intestinal hormones，gut microbiota and non-alcoholic fatty liver disease[J].Minerva Endocrinol，2017，42（2）：184-194.

[3]   Van-De-Wier B，Koek GH，Bast A，et al. The potential of flavonoids in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease[J].Crit Rev Food Sci Nutr，2017，57（4）：834-855.

[4]   陳彬，林海雪.多烯磷脂酰胆碱对非酒精性脂肪肝小鼠的干预及其对肝锌指蛋白A20表达的影响[J].中国临床药理学杂志，2018，34（11）：1353-1356.

[5]   杨建邦，王志.水飞蓟素联合多烯磷脂酰胆碱对酒精性脂肪肝患者的临床疗效[J].中成药，2019，41（6）：1469-1471.

[6]   曹爱华，李刚，宋文静.不同剂量阿托伐他汀对冠心病介入患者调脂、抗炎和安全性研究[J].河北医药，2017， 39（22）：3470-3472.

[7]   Chalasani N，Younossi Z，Lavine JE，et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease： Practice guidance from the American association for the study of liver diseases[J].Hepatology，2018，67（1）：328-357.

[8]   王珏云，杨高松，张显燕.化浊解毒中药联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝疗效及对血脂、肝功能的影响[J].现代中西医结合杂志，2017，26（22）：2425-2428.

[9]   邵幼林，范建高.非酒精性脂肪性肝病的流行现状与危害[J].中华肝脏病杂志，2019（1）：10-13.

[10]  Kumar R，Mohan S. Non-alcoholic fatty liver disease in lean subjects： Characteristics and implications[J].J Clin Transl Hepatol，2017，5（3）：216-223.

[11]  Cobbina E，Akhlaghi F. Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）—Pathogenesis，classification，and effect on drug metabolizing enzymes and transporters[J].Drug Metab Rev，2017，49（2）：197-211.

[12]  Friedman SL，Neuschwander-Tetri BA，Rinella M，et al. Mechanisms of MAFLD development and therapeutic strategies[J].Nat Med，2018，24（7）：908-922.

[13]  Kwok R，Choi KC，Wong GL，et al. Screening diabetic patients for non-alcoholic fatty liver disease with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurements： A prospective cohort study[J].Gut，2016，65（8）：1359-1368.

[14]  张玉波，孙燕，李佳桂，等.三七脂肝丸联合多烯磷脂酰胆碱治疗脂肪肝的临床研究[J].现代药物与临床，2019， 34（9）：2774-2777.

[15]  付丽坤，崔红梅，卢坤玲，等.血清25（OH）维生素D与非酒精性脂肪肝肝脏脂肪含量的相关性[J].南方医科大学学报，2019，39（9）：1118-1121.

[16]  张宇，魏丹丹，元荣荣，等.ApoE基因多态性对阿托伐他汀治疗高脂血症疗效的影响[J].中华医学杂志，2017， 97（4）：291-294.

[17]  汤银娟，王建钧，关莹露，等.阿托伐他汀对高胆固醇血症大鼠侧支血管中LOX-1和eNOS表达的影响（英文）[J].南方医科大学学报，2019，39（11）：1265-1272.

[18]  陈洁，陈佳良，肖琨珉，等.炎症因子与非酒精性脂肪性肝病关系研究进展[J].医学综述，2019，25（15）：2949-2954.

[19]  Cai J，Wu CH，Zhang Y，et al. High-free androgen index is associated with increased risk of non-alcoholic fatty liver disease in women with polycystic ovary syndrome，independent of obesity and insulin resistance[J].Int J Obes （Lond），2017，41（9）：1341-1347.

[20]  陳丽芬，蓝婧，姚朝光，等.多烯磷脂酰胆碱胶囊联合不同剂量阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病的临床研究[J].国际消化病杂志，2019，39（6）：421-423.

（收稿日期：2021-05-14）