叶祯开　　卢耀振　　陈艳　　谭琛　　韦周吉　　唐洁

[摘要] 目的 探讨中危鼻咽癌单纯调强放疗对比顺铂同期放化疗的临床价值。 方法 收集2019年1月～2020年4月在广西壮族自治区民族医院初治的40例中危鼻咽癌（T1-2N1/T2-3N0）患者，随机分为单纯放疗组（RT组，n=20）、同期放化疗组（CCRT组，n=20），放疗方式均为调强放疗（intensity-modulated  radiation therapy，IMRT）。评价两组患者的近期疗效、毒性反应、生活质量及治疗后1年的生存状况。 结果 两组患者鼻咽部及淋巴结肿瘤治疗前后疗效比较，差异无统计学意义（P>0.05）;CCRT组口咽黏膜反应、白细胞反应、胃肠道反应、脱发反应等毒性反应明显高于RT组（P<0.05）;治疗后两组患者的生活质量在总体健康状况、躯体功能、角色功能、疲倦、疼痛等评分明显高于治疗前（P<0.05），另外，CCRT组治疗后在情绪功能、恶心呕吐、失眠、食欲不振等评分较治疗前明显升高（P<0.05），两组治疗前后的总体健康状况评分比较，差异有统计学意义（P<0.05）;两组1年后LRRFS、OS、PFS、DRFS比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 中危鼻咽癌（Ⅱ期及T3N0）患者调强放疗加入化疗无明显疗效优势，但急性毒性反应大，患者依从性低，生活质量差。

[关键词] 中度风险;鼻咽癌;调强放疗;同期放化疗

[中图分类号] R730.5          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2022）16-0005-05

Clinical study of intensity-modulated radiation therapy alone versus concurrent chemoradiotherapy for moderate-risk nasopharyngeal carcinoma

YE Zhenkai LU Yaozhen CHEN Yan TAN Chen WEI Zhouji TANG Jie

Department of Radiotherapy，Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning 530001，China

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of intensity-modulated radiation therapy alone versus concurrent chemoradiotherapy for moderate-risk nasopharyngeal carcinoma. Methods Forty patients with moderate-risk nasopharyngeal carcinoma （T1-2N1/T2-3N0） who were initially treated in the Minzu Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region from January 2019 to April 2020 were randomly divided into the radiotherapy alone group （RT group，n=20） as the study group and the concurrent chemoradiotherapy group （CCRT group，n=20） as the control group.The radiotherapy methods were intensity-modulated radiation therapy（IMRT）.The short-term efficacy， toxic reaction， quality of life and survival status 1 year after treatment were mainly evaluated in the two groups. Results There was no significant difference in the efficacy of nasopharyngeal and lymph node tumors before and after treatment between the two groups（P>0.05）. The oropharyngeal mucosal reaction， white blood cell reaction， gastrointestinal reaction， alopecia and other toxic reactions in the CCRT group were significantly greater than those in the RT group（P<0.05）. After treatment， the scores of quality of life in the overall health status， physical function， role function，fatigue，pain，etc. in the two groups were significantly higher than those before treatment（P<0.05）.In addition， the scores of emotional function， nausea and vomiting， insomnia，loss of appetite，etc. in the CCRT group after treatment were significantly higher than those before treatment（P<0.05）. There was significant difference in the overall health status score before and after treatment between the two groups（P<0.05）. There was no significant difference in 1-year LRRFS， OS， PFS and DRFS between the two groups. Conclusion IMRT combined with chemotherapy has no obvious therapeutic effect on intermediate-risk nasopharyngeal carcinoma （stage II and T3N0），but it has high acute toxic reaction. The patient's compliance is low， and the quality of life is poor.

[Key words] Moderate risk; Nasopharyngeal carcinoma; Intensity-modulated radiation therapy; Concurrent chemoradiotherapy

鼻咽癌是我国华南地区发病率较高的恶性肿瘤之一，对于Ⅱ期及T3N0期的中危鼻咽癌的治疗，在调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）时代，意见有所不同，主要表现在化疗的作用方面，相关研究认为单纯IMRT对T1～T3分期的鼻咽癌同样有良好的局部控制作用[1];75%以上的远处转移发生在N2～3分期[2];中危鼻咽癌行IMRT联合顺铂同期化疗不能让各亚组患者获益，也不能改善Ⅱ期和低危Ⅲ期鼻咽癌患者的生存率，反而增加急性毒性反应[3～4]。当前过度治疗情况、患者治疗依从性、生存质量及经济高效等治疗问题越发受到关注。为此本研究对单纯IMRT治疗鼻咽癌（T1N1，T2N0～1，T3N0）的作用进行前瞻性研究，以探讨个体化治疗的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 资料特征  收集2019年1月～2020年4月在广西壮族自治区民族医院接受治疗的符合入组条件的鼻咽癌患者40例，随机分为两组，每组各20例。所有患者中男27例（67.5%），女13例（32.5%）;年龄28～66岁，平均（43.2±3.5）岁;TNM分期：T1N1期8例（20%），T2N0期4例（10%），T2N1期16例（40%），T3N0期12例（30%）;临床分期：Ⅱ期28例（70%），Ⅲ期（T3N0）12例（30%）。

1.1.2 纳入标准  ①病理分型为非角化性癌;②分期为T1～2N1/T2～3N0，按第8版美国癌症联合委员会（American joint committee on cancer，AJCC）标准分期的初治患者;③无放化疗禁忌证;④患者签署知情同意书;⑤经我院医学伦理委员会批准（桂民医伦审通字〔2019〕1号）。

1.1.3 排除標准  ①颈部淋巴结包膜外侵，颈部淋巴结横断面最大径≥3 cm[5]，阳性淋巴结位于IV区和（或）Vb区[6];治疗前血浆EB病毒DNA（EBV-DNA）≥4000拷贝/ml[7];②年龄>70岁或<18岁;③未按规定化疗或未能完成80%治疗计划的患者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案  试验组即单纯放疗组（RT组），放疗均为调强放疗（IMRT），采用医科达直线加速器，靶区勾画按照国际辐射单位与测量委员会（ICRU）50号和62号报告原则执行。处方剂量：PGTVnx和PGTVnd 69.96～74.09 Gy，PCTV1 60.00～65.10 Gy，PCTV2 51.62～57.60 Gy，分割次数30～33次。对照组即同期放化疗组（CCRT组），化疗药物为顺铂 100 mg/m2，d1，每3周1次，共3个疗程。

1.2.2 生活质量评价方法  （1）调查工具：运用欧洲癌症患者核心生活质量量表（the European organization for research and treatment of cancer quality of life core questionnaire，EORTC QLQ-C30）[8]评估患者的生活质量。（2）调查方法：分别于治疗前1周、治疗结束后1周内、治疗后3个月按医嘱回院复查时对患者进行生活质量测评。由经过培训的医生、护士各1名共同将调查表中的内容与患者交流而获取信息。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 近期疗效  放疗结束时及放疗结束后3个月依据体查、鼻咽纤维镜及核磁共振给予评价。运用2003年WHO制定的实体瘤疗效评价标准分为4级，即完全缓解（complete remission，CR）：病灶消失;部分缓解（partial remission，PR）：病灶缩小大于50%;稳定（stable disease，SD）：病灶缩小小于50%，进展（progression disease，PD）：病灶增大超过25%。

1.3.2 毒性反应  采用美国国家癌症研究所的癌症治疗评价程序的常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）评价急性毒性反应，按照0～4度急性治疗毒性反应记录。

1.3.3 生活质量  评价内容包括整体健康状况;躯体、角色、认知、情绪和社会5项功能领域;疲劳、疼痛、恶心/呕吐、失眠、呼吸困难、食欲下降、便秘、腹泻和经济困难等9个症状领域。评分计算方法是首先计算该领域的粗分，再对粗分进行结性变换得到标准化分数，评分值取0～100分。功能领域和总体健康状况的得分与身体功能状况和生活质量正相关，症状领域得分与生活质量负相关。

1.3.4 生存状况  放疗结束后随访观察1年局部区域无复发生存期（locally region recurrence-free survival，LRRFS）、总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free surviva，PFS）、无远转生存期（distant replase-free survival，DRFS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件进行分析。采用确切概率法、χ2检验比较两组的近期疗效和毒性反应发生率;同组不同时段生活质量各维度的比较采用重复测量单因素方差分析和LSD-t检验;比较治疗前后总体健康状况采用成组设计的独立样本t检验，采用确切概率法分析1年期生存结局分布。P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组的近期疗效比较

治疗结束后两组鼻咽部CR率相当（表1），颈部淋巴结CCRT组稍高（表2），但差异无统计学意义（P>0.05）。观察3个月复查鼻咽部全部消退，仅RT组有1例尚残留淋巴结，直径约0.4 cm，MRI及SPECT均提示无肿瘤活性，观察至5个月后复查完全消退。

2.2 两组的毒性反应比较

两组的急性毒性反应均未出现4度毒性反应。与RT组相比，CCRT组在以下方面差异有统计学意义（P<0.05）：口咽黏膜反应（Ⅰ～II级），脱发反应（0级、Ⅰ～Ⅱ级），白细胞反应（0级、Ⅰ～Ⅱ级），胃肠道反应（0级、Ⅰ～Ⅱ级），其中CCRT组患者都存在不同程度的胃肠道反应，3例患者第3周期化疗顺铂剂量减少20%，2例患者放弃第3周期化疗，并中断放疗2～3 d。见表3。

2.3 两组生活质量比较

RT组患者治疗前后的生活质量评分在总体健康状况、躯体功能、角色功能、疲倦、疼痛等方面比较，差异有统计学意义（P<0.05）。CCRT组治疗前后的生活质量评分在总体健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、疲倦、疼痛、恶心呕吐、失眠、食欲不振等方面比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。两组患者总体健康状况在治疗前和治疗结束时比较，差异有统计学意义（P<0.05）。3个月后两组患者的总体健康状况评分趋于恢复。见表5。

2.4 两组的生存状况比较

2.4.1 近期随访结果   全部患者均按计划随访，随访时间1～2年，随访率为100%，CCRT组1例患者1年后复查发现肺转移，分期T2N1。见表6。

2.4.2 生存情况  两组1年无局部区域复发生存、总生存率、无进展生存均为100%。1年无远转生存RT组为100%、CCRT组为95%，差异无统计学意义（P>0.05）。见表7。

3 讨论

目前鼻咽癌的治疗已相当成熟，综合多种治疗方式可有效控制肿瘤。关键是如何个体化治疗使不同T、N分期获得更好的治疗效益，这在中危鼻咽癌的治疗中仍存在争议。很多回顾性研究[9～11]发现Ⅱ期鼻咽癌依靠单纯调强放疗能获得满意的总生存率和局部控制率。对于T3N0鼻咽癌，吴峥等[12]回顾性分析251例Ⅲ期鼻咽癌治疗情况，结果T3N0～1期患者单纯调强放疗和同期放化疗各生存指标均相似，差异无统计学意义。相关的回顾性分析研究[13，14]发现T3N0M0期单纯IMRT与IMRT联合化疗的生存结果相当，但Ⅲ级毒性反应明显减少。因此，本研究将Ⅱ期和部分T3N0纳入研究，有利于个体化调强放疗方案的建立。

本研究结果显示，治疗结束后原发灶CR率相当（P>0.05），但CCRT组颈部淋巴结局部缓解率似乎更高（90.9% vs.76.9%），说明同步化疗可提高肿瘤细胞的放射敏感性。继续观察3～5个月后均完全消退，与相关报道[15]一致，即大部分残留的肿瘤可自发消退，其可能的原因是放射线的持续作用及残留部分缺乏肿瘤活性，随时间推移逐步被吸收而消失。

与RT组相比，CCRT组发生3级毒性反应明显增加（P<0.05），见于口咽黏膜毒性、白细胞反应、胃肠道毒性，脱发反应2度毒性CCRT组亦明显增加（P<0.05），与相关报道一致[16]，认为化疗和IMRT联合治疗鼻咽癌时会增加急性毒性反应的严重性。其原因是放化疗的毒性有叠加作用，其次同期化疗增加正常细胞的放射敏感性，从而提高相应受照射的正常组织损伤程度，最后是化疗引起的全身毒副作用。另外发现CCRT组患者有中断放疗现象，说明同期化疗的患者依从性较差，主要与毒副反应加重有关。

如今肿瘤患者对治疗过程及治疗后的生活质量的要求越来越高。本研究的生活质量评价显示，治疗前总体健康状况评分较高（80分左右），功能领域评分俱佳，其原因与两组患者分期较早、病灶小、临床症状少有关;CCRT组患者治疗结束后出现明显恶化的评分项目较RT组多且严重。另外CCRT组总体健康状况明显低于RT组，差异有统计学意义（P<0.05），与相关研究[17]一致，原因在于CCRT组患者的顺铂化疗毒性反应较大，加上放疗毒性的叠加作用;本研究还发现CCRT组的情绪功能评分治疗前后比较，差异有统计学意义（P<0.05），可能是部分患者对化疗有畏惧心理引起;治疗结束后，随着对症治疗的干预，毒性反应得到缓解，患者的生活质量逐渐恢复，但由于放疗并发症的持续存在，其生活质量评分仍未能恢复到治疗前的水平。生活质量的变化提示临床上应重视精准治疗、减少放疗范围、减少不必要的治疗。

本研究主要终点指标是3、5年局部区域无复发生存率，终点指标有待继续随访。近期生存方面，同步组有1例T2N1患者治疗后1年发生肺转移。相关研究表明，IMRT时代，仍有约10%的鼻咽癌患者出现局部或区域淋巴结复发[18]。在本研究中未发现两组患者局部区域出现复发的现象，T3N0是具有高风险转移的人群，但同步组中出现1例T2N1远处转移，跟有关学者研究是一致的，认为经根治治疗的患者也有15%～30%转移率，是鼻咽癌治疗失败的主要原因，两组未观察到T3N0有局部复发或转移病例，与有关报道结果[14]是一致的，因病例数较少，观察时间较短，需进一步随访与研究[19]。

综上所述，中危鼻咽癌在近期疗效评估中单纯调强放疗与同步放化疗无明显区别，但同步放化疗急性毒性反应大，患者依从性低，生活质量较差，有必要期待更多的研究，更长的随访，以建立Ⅱ期及T3N0NPC精准的个体化治疗方案。

[参考文献]

[1]   Wang X，Wang YY，Jiang SP，et al.Safety and effectiveness of deescalated radiation dose in T1-3 nasopharyngeal carcinoma：A propensity matched analysis[J].J Cancer，2019，10（21）：5057-5064.

[2]   Mao YP，Tang LL，Cheng L，et al.Prognostic factors and failure patterns in non-metastatic nasopharyngeal carcinoma after intensity-modulated radiotherapy[J].Chin J Cancer，2016，35（1）：103-112.

[3]   Tian YM，Liu MZ，Zeng L，et al.Long-term outcome and pattern of failure for patients with nasopharyngeal carcinoma treated with intensity-modulated radiotherapy[J].Head Neck，2019，41（5）：1246-1252.

[4]   Ding XC，Fan PP，Xie P，et al.Ten-year outcomes of intensity-modulated radiotherapy（IMRT）combine with chemotherapy versus IMRT alone for stage II nasopharyngeal carcinoma in the real-world study（RWD）[J].Cancer Manag Res，2019，11：8893-8903.

[5]   Li WF，Sun Y，Mao YP，et al.Proposed lymph node staging system using the international consensus guidelines for lymph node levels is predictive for nasopharyngeal carcinoma patients from endemic areas treated with intensity modulated radiation therapy[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics，2013，86（2）：249-256.

[6]   Yue D，Xu YF，Zhang F，et al.Is replacement of the supraclavicular fossa with the lower level classification based on magnetic resonance imaging beneficial in nasopharyngeal carcinoma？[J].Radiotherapy and Oncology，2014，113（1）：108-114.

[7]   Tang LQ，Chen QY，Fan W，et al.Prospective study of tailoring whole body dual modality[18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography with plasma Epstein Barr virus DNA for detecting distant metastasis in endemic nasopharyngeal carcinoma at initial staging[J].Clin Oncol，2013，31（23）：2861-2869.

[8]   Aaronson NK，Ahmedzai S，Bergman B，et al.The European organization for research and treatment of cancer QLQ-C30：A quality-of life instrument for use in international clinical trials in oncology[J].J Natl Cancer Inst，1993，85（5）：365-376.

[9]   张煜婕. Ⅱ期鼻咽癌的长期疗效分析及治疗模式探讨[D].南京：南京医科大学，2020.

[10]  易俊林，高黎，黄晓东，等.416例鼻咽癌调强放疗远期生存与影响因素分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2012， 21（3）：196-200.

[11]  Su SF，Han F，Zhao C，et al.Treatment outcomes for different subgroubs of nasopharyngeal cancinoma patients treated with intensity-modulated radiation therapy[J].Chin J Cancer，2011，30（8）：565-573.

[12]  吴峥，王蕾，谢德欢，等.IMRT同期化疗在Ⅲ期鼻咽癌中作用分析[J].中华放射肿瘤学杂志，2020，29（10）：827-832

[13]  王小鹏，段云龙，孟万斌.单纯IMRT或IMRT联合同期化疗对T3N0M0期鼻咽癌患者生存期和严重急性毒性的影响[J].临床和实验医学杂志，2020，19（9）：972-976.

[14]  Aftab O，Liao S，Zhang R，，et al. Efficacy and safety of intensity-modulated radiotherapy alone versus intensitymodulated radiotherapy plus chemotherapy for treatment of intermediate- risk nasopharyngeal carcinoma[J].Radiat Oncol，2020，15（1）：66-73.

[15]  Xue F，Ou D，Hu C，et al.Local regression and control of T1-2 nasopharyngeal carcinoma treated with intensity modulated radiotherapy[J].Cancer Med，2018，7（12）：6010-6019.

[16]  Liu DH，Zhou XY，Pan YG，et al.Survival of stage II nasopharyngeal carcinoma patients with or without concurrent chemotherapy：A propensity score matching study[J].Cancer Med，2020，9（4）：1287-1297.

[17]  Pan XB，Huang ST，Chen KH，et al.Concurrent chemoradio-therapy degrades the quality of life of patients with stage IInasopharyngeal carcinoma as compared to radiotherapy[J].Oncotarget，2017，8（8）：14 029-14 038.

[18]  Mao YP，Tang LL，Chen L，et al.Prognostic factors and failure patterns in non-metastatic nasopharyngeal carcinoma after intensity-modulated radiotherapy[J].Chin J Cancer，2016，35（1）：103.

[19] 李金高，陳晓钟，林少俊，等.鼻咽癌复发、转移诊断专家共识[J].中华放射肿瘤学杂志，2018，27（1）：7-15.

（收稿日期：2021-08-12）