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上皮样胶质母细胞瘤诊断与显微治疗

2022-07-15孔腾霄张栋韬袁善鹏高鹏焦贺男李雪元闫东明

中国现代医生 2022年16期
关键词:磁共振成像病理学

孔腾霄  张栋韬  袁善鹏  高鹏  焦贺男  李雪元  闫东明

[摘要] 目的 探討上皮样胶质母细胞瘤(eGBM)的诊断方式、临床特点、治疗方法。 方法 回顾性分析2012年1月~2020年1月郑州大学第一附属医院收治的13例eGBM患者的资料,其中男3例,女10例,年龄4~42岁,平均(19.4±12.5)岁。病变部位:额叶4例,枕叶3例,颞叶3例,侧脑室2例,胼胝体1例,患者均行显微手术治疗。描述肿瘤临床特征及影像、病理特点,鉴别分析与其相混淆病变,随访患者治疗效果及预后情况。 结果 eGBM临床表现多为因颅内占位而引起的头痛、呕吐、视力模糊等症状;影像学检查具有一定的特征性:瘤体实性部分T1WI为低/稍低信号,T2WI为高信号,增强扫描呈不均匀强化,发生部位表浅,囊变、坏死、出血多,边界清楚,常累及邻近脑膜且伴周围组织水肿;11例术中全切,2例行大部分切除,12例术后同步放、化疗。患者中位生存期为21个月(至末次随访仍有4例患者健在)。术后3例患者出现复发。免疫组化显示CK、GFAP、S-100阳性率较高和Ki-67增殖指数的高表达;分子生物学方面常表达INI-1和B-raf基因V600E突变。结论 eGBM的临床特点无特异性,一般为颅内占位引起的颅高压症状,其诊断依赖于放射学、组织学和遗传学的综合分析,显微手术切除和同步放化疗仍是一线治疗方式。

[关键词] 上皮样胶质母细胞瘤;磁共振成像;病理学;显微治疗

[中图分类号] R739.4          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701(2022)16-0010-05

Diagnosis and microsurgery of epithelioid glioblastoma

KONG Tengxiao   ZHANG Dongtao   YUAN Shanpeng   GAO Peng   JIAO He′nan   LI Xueyuan   YAN Dongming

Department of Neurosurgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

[Abstract] Objective To investigate the diagnosis method, clinical characteristics and treatment of epithelioid glioblastoma (eGBM). Methods The data of 13 patients with eGBM admitted to the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University from January 2012 to January 2020 were retrospectively analyzed, including 3 males and 10 females, aged(19.4±12.5)years (range:4-42 years).The lesions were frontal lobe in 4 cases,occipital lobe in 3 cases,temporal lobe in 3 cases,lateral ventricle in 2 cases,and corpus callosum in 1 case.The clinical features,imaging and pathological features of the tumor were described. The confused lesions were differentiated and analyzed,and the therapeutic effect and prognosis of the patients were followed up. Results The clinical manifestations of eGBM were mainly headache, vomiting, blurred vision and other symptoms caused by intracranial mass.Imaging examination had certain characteristics:The solid part of the tumor was hypointense/slightly hypointense on T1WI,hyperintense on T2WI, heterogeneous enhancement on enhanced scan, the occurrence site was superficial,with cystic degeneration, necrosis, bleeding, clear boundary,often involving the adjacent meninges and with surrounding tissue edema.11 cases underwent total resection,2 cases underwent major resection, and 12 cases underwent postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy.The median survival time was 21 months(4 patients remained alive until the last follow-up).Postoperative recurrence occurred in 3 patients. Immunohistochemistry showed a high positive rate of CK,GFAP,and S-100 and a high expression of Ki-67 proliferation index.INI-1 and B-raf gene V600E mutations were often expressed in terms of molecular biology. Conclusion The clinical features of eGBM are non-specific,generally intracranial hypertension caused by intracranial mass. The diagnosis depends on a comprehensive analysis of radiology, histology and genetics. Microsurgical resection and concurrent radiotherapy and chemotherapy are still the first-line treatment.

[Key words] Epithelioid glioblastoma; Magnetic resonance imaging; Pathology; Microsurgery

胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是恶性程度最高的星形细胞肿瘤,WHO分级为Ⅳ级。尽管有各种治疗方式,但胶质母细胞瘤的预后都很差。在组织学上,GBM表现出广泛的形态变异和异质生长模式。目前已发现三种形态的胶质母细胞瘤,即巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和上皮样胶质母细胞瘤(epithelioid glioblastoma,eGBM)[1]。这些变异型肿瘤具有各自特征性的组织学特点,其表现与传统GBM的分子特征不同。eGBM是一种较新发现的罕见的变异型GBM。eGBM的组织学特点是具有体积较大的上皮样细胞,包含丰富的嗜酸性细胞质、泡状染色质和突出的核仁(通常类似于黑色素瘤细胞),并有不同的横纹样细胞。该病好发于儿童和年轻人,通常表现为浅表的大脑或间脑肿块,含有BRAF V600E突变,恶性程度高,易发生脑脊液播散与远处转移[2]。本研究回顾性分析郑州大学第一附属医院近年来收治的上皮样胶质母细胞瘤患者的临床特点、影像学表现、病理特征及治疗方式,并随访手术患者預后情况,以期为临床治疗提供相应的经验,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

纳入标准:①于郑州大学第一附属医院诊疗,术后病理明确为上皮样胶质母细胞瘤者;②根据肿瘤部位选取合适的入路,尽可能全切瘤体并保障患者的生存质量;③主要观察指标为患者的临床表现、影像学特征、手术方式及预后情况;④回顾性病例研究。

排除标准:①除颅内其他部位存在上皮样胶质母细胞瘤或术前发生转移患者;②在外院治疗患者;③非手术患者;④失访患者或临床资料不完整者[3]。

1.2 一般资料

根据纳入及排除标准,收集郑州大学第一附属医院神经外科2012年1月~2020年1月收治的术后经病理确诊为上皮样胶质母细胞瘤患者的资料,其中男3例,女10例,年龄4~42岁,平均(19.4±12.5)岁。发病部位:额叶4例(30.77%),枕叶3例(23.08%),颞叶3例(23.08%),侧脑室2例(15.38%),胼胝体1例(7.69%)。临床表现大多以首发头痛(12例,92.31%)为主,其次头晕6例(46.15%),呕吐6例(46.15%),视力模糊4例(30.77%),肢体抽搐1例(7.69%)。患者病程12~32 d,平均住院时间22 d。术前13例患者均为颅内单发病灶,未发现其他部位的转移病灶。

1.3 影像学检查

对于临床怀疑颅内eGBM占位的患者,采用德国SIEMEMS Prisma 3.0TMRI系统,标准20通道头部线圈。MRI平扫行T1WI轴位、冠状位、矢状位,T2WI轴位、冠状位、矢状位、液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列;扫描参数分别为:T1WI TR(重复时间):400 ms,TE(回波时间):12 ms;T2WI中TR:3500 ms,TE:94.0 ms;FLAIR TR:4400 ms,TE:96.0 ms;FOV:240 mm×240 mm,层厚5 mm,层间距3 mm,层数20。增强扫描对比剂为Gd-DTPA,剂量0.1 mmol/kg,MRI可反映肿瘤的位置、信号、具体结构及周围软组织情况。配合MRS(磁共振波谱)检查,MRS是利用磁共振中化学移位现象测定物质组成,对术前诊断脑部恶性肿瘤具有重要作用。术前怀疑全身转移者,可行PET-CT检查。

1.4 方法

1.4.1 手术方式  患者均在手术显微镜下应用显微外科技术进行手术治疗,根据肿瘤位置选取合适手术入路,常规开颅。依次切开皮肤、肌肉,分离骨膜,显露颅骨,铣刀铣开骨瓣,四周悬吊硬膜,放射状剪开硬膜,架显微镜,寻找瘤体与正常脑组织边界,沿边界电凝肿瘤供血动脉后,分块切除肿瘤至瘤体周围水肿带,术野彻底止血,创面覆盖纤丝,观察无活动性出血后缝合硬膜(必要时行扩大减张缝合),骨瓣复位(术前评估脑组织水肿情况,严重时行去骨瓣减压),置皮下引流管,依次缝合各层组织。显微手术的要点注意术前手术入路的选取、铣开骨窗的大小、术中对周围血管、神经、正常脑组织的保护。

1.4.2 放、化疗  胶质瘤术后首选替莫唑胺(Orion Corporation,规格20 mg,进口药品注册证号H20130603)放、化疗同步42 d+6个周期替莫唑胺化疗。放疗:术后2~4周开始放疗,需要6周;化疗:①手术后尽早口服替莫唑胺进行化疗[75 mg/(m2·d)]直至放疗开始;②放化疗期间口服替莫唑胺连服42 d;③放化疗结束后停28 d复查;④连服5 d停23 d,28 d为一周期。术后复发患者:①未接受替莫唑胺治疗患者连服5 d停23 d,28 d为一周期;②接受过替莫唑胺化疗患者:替莫唑胺100~150 mg/(m2·d)连服7 d停7 d,28 d为一周期,连续6个周期。术后的瘤体复发或转移是患者预后较差且术后死亡的主要原因。

1.5 病理学检查

术中瘤体切除术后送郑州大学第一附属医院病理科行甲醛固定,制成石蜡包埋切片、脱蜡、染色,由郑州大学第一附属医院经验丰富的病理科医生根据常规病理结果行免疫组化检查。免疫组化检测使用EnVision法染色。本组患者均行Sanger测序及实时荧光PCR及DNA测序。

2 结果

2.1 一般结果

13 例患者均在显微镜下行手术治疗,术中出血量平均100 ml,11例患者术中瘤体全切,2例患者大部分切除。术前1例患者出现脑积水症状,给予脑室腹腔分流术后瘤体切除。术后并发症:癫痫2例,颅内感染1例,给予对症治疗后好转。1例患者拒绝放疗后出院,余患者遵医嘱行同步放、化疗。所有患者均要求术后1个月复查MRI。1例患者于术后2个月、2例患者于术后4个月出现复发。13例患者均获得随访,平均随访时间28个月。见表1~2。

2.2 病理学特征

本组患者病理学结果检测均为上皮样胶质母细胞瘤,其中1例伴黄色瘤样转化。免疫组化结果显示,GFAP阳性率为84.62%(11/13),CK阳性率为92.31%(12/13),P53阳性率为46.15%(6/13),S-100阳性率为100.00%(13/13),EMA阳性率为46.15%(6/13),Syn阳性率为53.84%(7/13),Olig-2阳性率为100.00%(13/13),CD34阳性率为61.54%(8/13),IDH阳性率为15.38%(2/13),Ki-67增殖指数为10%~60%,平均33.08%。实时荧光PCR及DNA测序示9例患者发现B-raf基因V600E突变。

2.3 影像学特征

患者MRI表现:瘤体实性部分T1WI为低/稍低信号(图1A、D),T2WI为高信号(图1B、E),实性部分DWI多为等或稍高信号,ADC多为低或等信号,囊性部分可见T1WI低信号,T2WI高信号(图1D、E),增强扫描可见不均匀强化(图1C、F)。病灶周围组织可见轻/中度水肿。3例患者病变累及相邻脑膜。MRS检查显示,反映神经元完整性的NAA(N-乙酰天门冬氨酸)减低,局部肿瘤细胞膜合成活跃,CHO(胆碱)升高,呈典型的脑内肿瘤波型(递减三角)。

3 讨论

1956 年,Rubinstein最先描述了上皮样胶质母细胞瘤(eGBM)的结构形态,现在,eGBM被认定为是一种高度恶性的弥漫性星形细胞肿瘤,在组织学上与2016年WHO分级方案中的Ⅳ级相对应。上皮样胶质母细胞瘤通常发生在大脑皮层,最常见于颞叶、额叶和间脑,很少发生在小脑,脊髓中暂无报道[4]。陈随等[5]分析包括来自28篇文章的59例eGBM 病历资料,eGBM好发于年轻患者,患者的中位年龄为30岁,其中女性患者29例(46%),性别未见明显差异。临床表现多无特异性,由于瘤体恶性程度较高,生长迅速且脑水肿明显,出现头痛、呕吐、视乳头水肿等颅高压症状。随着肿瘤浸润、破坏脑组织,继而出现占位相应的症状。本组患者青少年占多数,病变都位于幕上,多数分布于额叶、枕叶、颞叶。临床表现大多以头痛为首发症状,符合文献报道的临床特点。

影像学特征:eGBM在MRI上可呈囊性坏死并结节状强化,常伴有血管源性水肿和相关的肿块效应[5]。T1加权像上呈等低信号,T2加权像上呈等高信号,所有病灶在弥散加权像上表现为等或低强度信号[6]。eGBM偶有类似脑外肿瘤的征象,包括包裹性征象、白质塌陷征、硬脑膜尾征,附着在硬脑膜上,边界清楚,瘤内出血,易误诊为脑膜瘤、淋巴瘤和脑转移,特别是多灶性eGBM似脑转移[7]。本组病例中病变多为囊实性周围呈轻中度水肿,T1WI为低/稍低信号,T2WI为高信号,实性部分DWI多为等或稍高信号,ADC多为低或等信号,增强扫描均为不均匀强化。囊实性肿瘤位置表浅,边界清楚,瘤周伴明显水肿且囊性成分相对瘤体实性部分更靠近内侧,可作为eGBM的影像学诊断依据[8]。

病理学特征:瘤体多为实性或囊实性,质地较软或韧,血供丰富,组织学特点为大上皮样细胞具有丰富的嗜酸性细胞质、泡状染色质、多个有丝分裂象、相当广泛的坏死和明显的核仁。免疫组化显示,CK、GFAP和Ki-67增殖指数的高表达有利于eGBM的诊断和鉴别诊断。在eGBM中几乎都表达一种特定的肿瘤抑癌基因INI-1(其只在某些特异肿瘤中表达)[9]。与传统的GBM不同,eGBM不显示IDH的突变,且超过一半病例含有B-raf基因V600E突变。多形性黄色星形细胞瘤中常出现B-raf基因V600E突变,且有文献报道由多形性黄色星形细胞瘤转化为eGBM的病例[10]。本组13例患者的病理结果均为上皮样胶质母细胞瘤,行分子病理学检测9例患者发现B-raf基因V600E突变,其中1例患者伴黄色瘤样转化。病理学是eGBM诊断的金标准。

鉴别诊断:eGBM应与多形性胶质母细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、转移性黑色素瘤、转移瘤等鉴别。①多形性胶质母细胞瘤好发于45~75岁,多位于深部白质,而实质部分增强扫描多表现为花冠样强化。eGBM的软脑膜扩散和转移发生在早期,这是eGBM区别于典型的多形性胶质母细胞瘤的重要一点[11]。这种差异的原因可能是B-raf基因的表达激活细胞外信号调节激酶ERK1/2,导致细胞扩散[12]。②多形性黄色星形细胞瘤(PXA)通常发生在儿童和青少年,尤其常见于颞叶。其典型表现为囊性病变伴附壁结节,周围轻度水肿。而且PXA显著的镜下特征包括嗜酸性小球(嗜酸性颗粒体)和丰富的网状蛋白网络[13]。③毛细胞性星形细胞瘤好发于20岁以下的青少年,尤其是幕下和中线区域,并表现为轻度瘤周水肿。这种情况的典型影像表现是“大囊肿中的一个小结节”[12]。④由于eGBM位置浅,肿瘤边界清楚,周围水肿明显,易与转移性肿瘤相混淆;而转移性肿瘤好发于老年人且有明确的原发病灶。⑤eGBM通常GFAP阳性,S-100蛋白阳性,HBM-45和Melan-A阴性。转移性黑色素瘤是S-100蛋白、HMB-45和Melan-A阳性,但转移性黑色素瘤GFAP阴性。熟练掌握eGBM的组织学类型,以便在临床工作中更好地认识和区分此类疾病。

eGBM的临床预后很差,主要因为肿瘤大多生长迅速,并在早期侵袭邻近的软脑膜。肿瘤细胞很容易通过脑脊液扩散。对早期发现肿瘤且占位局限,最先考虑仍是手术切除。手术的目的是术中获取标本、明确瘤体性质、减少甚至全切肿瘤体积,对术前重度颅骨高压的患者,手术为进一步治疗提供时间,但如果瘤体位于基底节或丘脑等重要部位,大多会采取活檢明确病理后行辅助放、化疗等治疗。一般术后常规采取同步放、化疗等治疗措施,尽可能延长患者的生存期。有研究表明,eGBM转移率高达69.7%[14]。本组13例患者均在显微镜下行瘤体切除术,术后辅助放、化疗,随访过程中发现患者死亡原因为复发或转移。截至最后一次随访仅有4例患者健在,中位生存期21个月。INI-1表达和B-raf基因V600E突变在e-GBM中很常见,筛查B-raf基因V600E突变使用B-raf抑制剂进行靶向治疗是一种有效的挽救方案。此外,已经证明B-raf抑制剂(vemurafenib和dabrafenib)通过血-脑屏障的能力有限[15]。目前最新的临床研究表明,eGBM表现出小胶质细胞的抗原性和功能特征,分离出其相关基因包括细胞因子、趋化因子、MHCⅡ类抗原、CSF-1R(溶菌酶和关键功能受体)。在vemurafenib中加入CSF-1R抑制剂BLZ945处理肿瘤细胞,细胞存活率明显下降[16]。此次实验使得新型靶向治疗有望用于临床治疗。

综上所述,eGBM是一种高度侵袭性的、罕见的变异型GBM,惡性程度极高。MRI表现具有一定的特征性,如发生部位表浅、囊变、坏死、出血多、边界清楚,常累及邻近脑膜,通过脑脊液扩散和转移。分子病理学方面,eGBM常表达INI-1和B-raf基因V600E突变。eGBM的诊断依赖于放射学、组织学和遗传学的综合分析。目前常规治疗方法为广泛手术切除联合同步放化疗,晚期患者可应用靶向治疗。当前和未来的研究迫切需要更好地了解肿瘤生物学,识别预测生物标志物,并改善eGBM患者的预后。

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(收稿日期:2021-10-26)

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