春梅 巴图德力根

【摘要】泛素化在蛋白质降解、信号传导和细胞稳态等多种生物功能中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，泛素化在癌症进展中是必不可少的。泛素结合酶E2S（UBE2S）是泛素化过程中的重要E2酶，在各种恶性肿瘤中表现出致癌活性。

【关键词】ube2s;癌症;相关性

【中图分类号】G644.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2022）04--01

肿瘤的发生发展多与抑癌因子和肿瘤蛋白间的平衡被破坏有关，这一异常与泛素化途径紧密相连。泛素化是指包括泛素分子、泛素活化酶、泛素结合酶、泛素连接酶及蛋白酶体在内的多步级联的蛋白质修饰过程，对于细胞更新胞内蛋白、清除衰老蛋白具有重要意义，是维持真核细胞内稳态的重要机制。泛素结合酶E2是泛素-蛋白酶体系统中不可或缺的部分，可以与泛素激活酶（E1）和泛素连接酶（E3）协同作用，催化泛素与目标蛋白的共价连接，促进体内蛋白的降解。生物体中存在多种E2，它们以各种方式结合泛素及其类似物（UBLS），形成不同的 UB-E2 复合体，并参与多种生理功能[1]。

1子宫内膜癌

泛素结合酶E2S（UBE2S）的失调有助于肿瘤进展。然而，其在子宫内膜癌（EMC）中的临床意义和生物学功能尚不清楚。林梅芳等人[2]表明UBE2S在EMC中上调，并通过激活SOX6 /β-Catenin信号而表现出致癌活性。UBE2S的高表达与两个独立队列的预后不良显著相关，这两组队列共包含 773 名EMC患者。体外研究表明，UBE2S的异位表达促进细胞增殖和迁移，而UBE2S的敲低导致相反的表型。UBE2S在EMC细胞中的过表达增强了β-连环蛋白的核易位，随后诱导c-Myc和Cyclin D1的表达。XAV-939对β-连环蛋白的抑制显着减弱UBE2S促进的细胞生长。UBE2S抑制SOX6的表达以触发β-Catenin信号传导。SOX6在表达UBE2S的EMC细胞中的再表达消除了β-连环蛋白的核定位。总的来说，这些数据表明UBE2S可能是一个有希望的预后因素，并作为EMc中的癌基因发挥作用。新发现的UBE2S/SOX6/β-Catenin轴代表了EMC干预的新的潜在治疗靶点。

2膀胱癌

泛素结合酶E2S（UBE2S）是泛素化过程中的重要E2酶，在各种恶性肿瘤中表现出致癌活性。然而，UBE2S是否在膀胱癌（UBC）发展中起作用仍然未知。在目前的研究中，唐浩，佟芳等人[3]证实了UBE2S在UBC中的上调。在体外和体内实验表明，UBE2S敲低导至细胞凋亡，这与UBE2S过表达的表型相反。功能的获得和丧失测定证实，UBE2S通过介导雷帕霉素复合物1（mTORC1）途径的哺乳动物靶标的激活，在UBC中发挥致癌活性。此外，发现这种UBE2S调节的致癌机制是直接靶向结节性硬化症1（TSC1）的结果，TSC1是mTOR信号传导的上游抑制剂，用于无处不在的降解。综上所述，这项研究表明UBE2S是UBC中的致癌物，并通过普遍降解TSC1来促进UBC的进展。因此，这介导了mTOR途径的激活，通过靶向新发现的UBE2S / TSC1 / mTOR轴，提示UBC的潜在治疗方案。

3肝细胞癌

泛素偶联酶E2S（UBE2S）在人类癌症的进展中起着关键作用。然而，其在肝细胞癌（HCC）中的临床意义和作用仍然未知。潘英华，杨梅等人[4]表明UBE2S在HCC中上调，并通过增强p53的泛素化表现出致癌活性。在两个包含845名HCC患者的独立队列中，UBE2S的表达增加与较高的血清AFP水平，较高的病理分级，晚期TNM分期，更大的肿瘤大小，血管侵袭和不利的患者生存率显着相关。Cox回归模型的多变量分析表明UBE2S是总生存期的独立因素。体外实验表明，UBE2S过表达促进，而UBE2S敲低通过调节p53信号通路抑制细胞增殖和迁移。UBE2S的异位表达上调了p53及其下游效应子的表达，如p21和Cyclin D1。从机制上讲，UBE2S增强了p53蛋白的泛素化，以促进其在HCC细胞中的降解。p53的重新表达部分减弱了UBE2S促进的恶性表型。此项研究提供了令人信服的证据，证明UBE2S是一种潜在的预后因素，并作为HCC的癌基因起作用。

4肺癌

泛素偶联酶E2S（UBE2S）是泛素化过程中的E2蛋白家族，参与各种癌症的发展。然而，它在肺腺癌中的作用，尚未得到很好的阐明。刘芝等人[5]试图研究了UBE2S在肺腺癌中的表达和功能。在人类癌症组织和肺腺癌細胞中观察到UBE2S在mRNA和蛋白质水平上的上调。较高的UBE2S表达与肺腺癌患者的预后较差相关。UBE2S在A549细胞中的表达被慢病毒介导的shRNA策略有效抑制，UBE2S沉默导致细胞增殖减少，集落形成和凋亡增强。在UBE2S过度表达的H1299细胞中观察到相反的结果。微阵列分析表明，大量基因受到UBE2S的调控，p53信号通路可能对UBE2S在癌症发展中的作用至关重要。总之，UBE2S可能是肺腺癌的潜在靶标。

5胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤是全球最常见和致命的脑癌。临床上，这种癌症具有异质性分子和临床特征。研究表明，UBE2S在许多癌症中高度表达。但其在胶质瘤中的表达谱以及与临床结果的相关性尚不清楚。胡丽等人[6]研究了神经胶质瘤样本的RNA测序数据从中国胶质瘤基因组图谱和癌症基因组图谱中下载。共使用114例胶质瘤组织样本（WHO II-IV级）进行蛋白表达测定。分析了UBE2S的分子生物学特性及其预后价值。结果表明，高UBE2S表达与更高级别的胶质瘤和PTEN突变有关。此外，UBE2S影响了胶质瘤的恶性程度和放化疗耐药性的发展。它还被发现是LGG患者生存率更差的独立预测因子。此外，还确定了五个UBE2S泛素化位点，发现UBE2S与恶性胶质母细胞瘤中的Akt磷酸化有关。结果还显示，UBE2S表达与1p19q缺失和IDH1突变呈负相关;与表皮生长因子受体扩增和PTEN突变呈正相关。研究表明，UBE2S表达与胶质瘤恶性肿瘤和对放化疗的耐药性密切相关。它也是预后不良的关键生物标志物。

6小結

综上所述，UBE2S与子宫内膜癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、胶质母细胞瘤存在密切的关系，通过多种途径影响癌症的发生发展。UBE2S可作为这些癌症的临床诊断潜在的新的生物标志物及新的治疗靶点。

参考文献：

杨豪帅 ，赖慧娜 . 基于生物信息学途径评估UBE2家族及UBE2T基因在肺腺癌中的表达及临床意义. 中山大学学报（医学科学版），2020年，41（3）：446-447

Meifang Lina，1， Ting Leia，1， Ju Zhenga， Shuqin Chenb， Liu Dua， Hongning Xiea，UBE2S mediates tumor progression via SOX6/β-Catenin signaling in endometrial cancer.International Journal of Biochemistry and Cell Biology 109 （2019） 17–22

Hao Tang a， Tong Fang a， Meng Ji b， Jun-Ping Wang a， Le-Le Song a， Qiu-Yan Zhang c，Jin-Sheng Wu b， UBE2S exerts oncogenic activities in urinary bladder cancer by ubiquitinating TSC1.Biochemical and Biophysical Research Communications 578 （2021） 7-14

Ying-Hua Pan 1， Mei Yang 1， Li-ping Liu ， Dan-Chun Wu ， Ming-yue Li ，Shu-Guang Su ， UBE2S enhances the ubiquitination of p53 and exerts oncogenic activities in hepatocellular carcinoma.Biochemical and Biophysical Research Communications （2018）， 06.093

Zhi Liu 1，2and Lijun Xu1，UBE2S promotes the proliferation and survival of human lung adenocarcinoma cells.BMB Reports 2018; 51（12）： 642-647

[6]Li Hu ， Xingbo Cheng.Molecular and ClinicalCharacterization of UBE2S inGlioma as a Biomarker for PoorPrognosis and Resistance to Chemo-Radiotherapy.Volume 2021 ; May ，11