李洪英， 丁雪梅， 高洁， 余俊峰， 符锦， 马霞， 沈亚娟

(昆明医科大学附属曲靖医院 曲靖市第一人民医院产科，云南省曲靖市 655000)

子痫前期(preeclampsia，PE)是孕20周后出现的以蛋白尿、血压升高为特征的临床综合征，发病率约9.4%[1]。PE可累及孕妇脏器，引起抽搐、肺水肿等并发症，且可导致早产、胎儿生长受限及新生儿窒息、死亡，是危及母婴健康及生命的重要原因[2]。PE病理生理机制复杂，有研究报道氧化应激介导的内皮细胞功能损伤参与PE病理变化[3]。维生素(vitamin，Vit)A、E是非酶类抗氧化剂，具有预防自由基损伤、维持新陈代谢等作用，有研究发现二者与机体抗氧化能力关系密切[4]。为此，本研探讨孕妇孕期血清VitA、E水平和氧化应激损伤指标与PE发生及病情进展的相关性，为VitA、E在PE临床研究和治疗中的应用提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2018年9月—2020年9月住院分娩的PE孕妇704例(PE组)，其中轻度PE组358例，重度PE组346例；非PE的正常孕妇6 293例(对照组)。纳入标准：①PE诊断符合《妇产科学》(第8版)[5]标准；②>20岁；③自然受孕、单胎妊娠；④孕期21～32周；⑤孕妇及家属知情同意。排除标准：①严重心、肝、肺、肾等器质性疾病；②高血压病史、先兆流产病史；③合并代谢性疾病、感染性疾病及血液、免疫、内分泌、消化、神经系统疾病；④伴良恶性肿瘤；⑤其他妊娠并发症(肝内胆汁淤积症等)；⑥子宫先天畸形；⑦近3个月有VitA、E应用史；⑧精神疾病、认知障碍；⑨吸烟、饮酒。本研究符合《赫尔辛基宣言》要求，方案经本院医学伦理委员会批准。

1.2 PE病情程度判定

依据《妇产科学》(第8版)[5]，轻度PE：孕20周后舒张压≥90 mmHg和(或)收缩压≥140 mmHg，同时尿蛋白≥0.3 g/24 h或随机尿蛋白≥(+)。重度PE为有下述任一项表现即可判定：①蛋白尿≥2 g/24 h或随机尿蛋白≥(+++)；②头痛或其他中枢神经系统失常；③舒张压≥110 mmHg和(或)收缩压≥160 mmHg；④肾脏功能失常；⑤低蛋白血症；⑥肝功能失常；⑦肺水肿；⑧血小板<100×109/L。

1.3 VitA、E的检测和缺乏判定标准

采集孕妇空腹外周静脉血4～5 mL，静置0.5 h后常规离心取血清，-20 ℃存留备测。采用美国Agilent UPLCl290型高效液相色谱仪，分别以高效液相色谱法、液相串联质谱法测定血清VitA、E水平，制作标准曲线方程(标准偏差相对值<15%)，计算样本(待测与质控样本)VitA、E水平，各批次样本双质控。VitA正常范围0.3～0.7 mg/L，<0.3 mg/L判定为VitA缺乏；VitE正常范围5.0～20.0 mg/L，<5.0 mg/L判定为VitE缺乏[6]。

1.4 氧化应激指标的检测

采用AU-5800型全自动生化仪(美国贝克曼库尔特)测定血清总抗氧化能力(total antioxidant capacity，T-AOC)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平(试剂购自南京建成生物工程研究所)，操作遵循说明书操作完成。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 各组临床资料的比较

PE组VitA、E缺乏率高于对照组，重度PE组VitA、E缺乏率高于轻度PE组(P<0.05)。各组其他临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05；表1)。

表1 各组临床资料的比较

2.2 各组VitA、E和氧化应激指标的比较

PE组血清VitA、E及T-AOC、MMP-9、SOD水平低于对照组，ROS水平高于对照组；重度PE组血清VitA、E及T-AOC、MMP-9、SOD水平低于轻度PE组，ROS水平高于轻度PE组(P<0.05；表2)。

表2 各组VitA、E和氧化应激指标的比较

2.3 PE发生及进展Logistic回归分析结果

Logistic回归分析显示，VitA、E缺乏及ROS是PE发生的危险因素(P<0.05)，VitA、E缺乏及ROS、年龄≥35岁是重度PE的危险因素(P<0.05)，T-AOC、MMP-9、SOD是PE及重度PE的保护因素(P<0.05；表3)。

表3 PE发生及进展的影响因素Logistic回归分析结果

2.4 VitA、E与氧化应激指标的相关性

Pearson相关分析显示，血清VitA、E与T-AOC、MMP-9、SOD呈正相关，与ROS呈负相关(P<0.05；表4)。

表4 血清VitA、E与氧化应激指标的相关性

2.5 VitA、E和氧化应激指标与PE病情程度的相关性

Spearman秩相关分析显示，血清VitA、E、T-AOC、MMP-9、SOD与PE病情程度呈负相关(P<0.05)，ROS与PE病情程度呈正相关(P<0.05；图3)。

图3 血清VitA、E和氧化应激指标与PE病情程度的相关性

3 讨 论

PE发病的病理生理机制复杂，目前以两阶段学说为主。第一阶段滋养层细胞浸润功能降低，浸润子宫螺旋动脉浅，致使胎盘缺氧、缺血，分泌过多胎盘因子；第二阶段胎盘因子入血后激活氧化应激，引起血管内皮细胞损伤，诱发病变[7]。故有研究认为氧化应激反应是PE病理变化的重点[8]。

国内有研究报道，PE组孕妇血清MMP-9、T-AOC等氧化应激水平低于正常组孕妇[9]，本研究结果验证了上述研究，提示氧化应激与PE的发生存在关联性。T-AOC是反映总抗氧化水平及内皮细胞损害情况的常用指标，其水平降低提示抗氧化能力下降；MMP-9水平降低可引起胎盘绒毛细胞缺血缺氧，诱发PE生理改变[10]；SOD可催化超氧阴离子自由基、对抗氧化反应，其活性上升能够减少细胞组织的过氧化损害[11]；ROS参与胎盘细胞生长，其过量生成可引起抗氧化防御水平下调，加重氧化应激损伤[12]。本研究发现，ROS是重度PE的危险因素，T-AOC、MMP-9、SOD是重度PE的保护因素，提示氧化应激与PE病情进展有关。分析认为：PE孕妇机体氧化产物增加状态下，抗氧化物减少，加之局部炎症大量释放，促使胎盘氧化应激被激活，形成氧自由基释放、脂质过氧化状态，诱发血管内皮损伤，进而加重PE[13]。

有研究指出VitA、E水平在PE发病中具有监测价值[14]。本研究结果提示VitA、E与PE的发生及病情程度有关，VitA、E缺乏的孕妇发生PE及PE病情进展的危险性更大。分析认为VitA抗氧化，能够实现对滋养细胞的调节、维持胚胎发育，影响生殖与免疫系统，并能参与合成糖蛋白；当VitA缺乏时会加速细胞分裂，对胚胎发育及抵抗氧化损害不利，更易发生并加重PE[15]。VitE兼具清除氧自由基与抗氧化功能，孕期妇女体内代谢旺盛，自由基生成过多，若VitE缺乏则自由基清除减少，引起或加重PE[16]；同时，在抗氧化能力下降状态下的巨噬细胞泡沫化可加重缺氧缺血[17]，也可能加重PE。

郭冰杰等[18]研究发现，T-AOC、MMP-9是VitE缺乏的危险因素。本研究结果发现，血清VitA、E与T-AOC、MMP-9、SOD均呈正相关，与ROS呈负相关，提示VitA、E与氧化应激指标存在相关性。同时本研究发现，血清VitA、E、T-AOC、MMP-9、SOD与PE病情程度呈负相关，ROS与PE病情程度呈正相关，提示VitA、E、氧化应激指标与PE进展有关。因此，调节VitA、E与氧化应激指标水平可能成为PE防治的重要靶点。此外，益敏辉等[19]研究表明，高龄是孕妇PE的危险因素。本研究结果发现，年龄≥35岁是PE重度的危险因素，提示适龄妊娠的重要性。

综上所述，PE孕妇血清VitA、E含量相对缺乏，且VitA、E水平及氧化应激指标与PE的发生及病情进展均密切相关。临床可在常规治疗基础上补充VitA、E，进而改善PE孕妇妊娠结局。