张晓菲 罗静思 唐 晴 钱家乐 冯 莹 马 琼

(广西壮族自治区妇幼保健院/广西壮族自治区儿童医院儿童内分泌遗传代谢科，南宁市 530002，电子邮箱：461110171@qq.com)

中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP)是由下丘脑-垂体-性腺轴提前被激活所致。在我国，女孩8岁前出现第二性征发育，并按发育顺序进展，激素水平提示下丘脑-垂体-性腺轴启动，除外其他原因性早熟，则考虑为CPP。CPP对患儿的主要影响是骨龄提前而使成年期终身高(final adult height，FAH)减损，初潮早现及由其带来的心理不适应。促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogs，GnRHa)是近年用于治疗CPP的主要药物。GnRHa能抑制促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRH)的释放从而使下丘脑-垂体-性腺轴功能受抑制，在抑制过早或过快的性发育、推迟月经来潮的同时，减缓雌激素对生长板生长潜能的消耗，延缓骨龄进展，改善FAH。使用GnRHa治疗CPP至今已经有30余年[1]，但国内关于病例长期随访的研究报告并不多。我院儿童内分泌遗传代谢科使用GnRHa治疗CPP已经有20余年，大部分接受过GnRHa治疗的CPP女性患儿现已成年。本研究通过回顾性分析既往在我科接受GnRHa治疗的64例CPP女性患儿的临床资料，了解GnRHa对女性患儿FAH的改善情况，以及药物的不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2003～2011年在我院儿童内分泌遗传代谢科诊治的64例CPP女性患儿的临床资料。纳入标准：(1)符合CPP的标准诊断，即女孩8岁前出现第二性征发育或10岁之前出现月经初潮；骨龄超前1岁或以上；黄体生成素基础值>5 IU/L或GnRH兴奋试验提示黄体生成素峰值>5 IU/L；子宫卵巢超声提示卵巢容积大于1 mL，并可见多个直径>4 mm的卵泡[2]。(2)在我科接受GnRHa治疗。排除器质性病变及全身复杂性疾病所致的性早熟者。

1.2 治疗方法 所有患儿均采用GnRHa治疗，首次剂量为80～100 μg/kg，最大剂量不超过3.75 mg，维持剂量为60～80 μg/kg，每4周肌肉注射1次，治疗时间0.05～4.75(2.15±0.92)年。

1.3 随访和资料收集 记录开始治疗和治疗结束的年龄、骨龄。治疗过程中监测身高，计算每半年的年生长速率。计算或记录治疗前、停药时的预测成人期终身高(predicted adult height,PAH)、遗传靶身高、随访终末的身高(即FAH)、净获身高。计算治疗前、停药时及随访终末的体质指数、超重/肥胖比例。记录随访终末时患儿月经情况，以及是否合并有其他疾病。随访截止日期为2021年8月(随访终末)，随访终末时患儿年龄为16.8～25.9(21.81±2.11)岁。

1.4 相关指标的评价方法 (1)用国际统一标准Greulich-Pyle法[3]评估骨龄。按Bayley-Pinneau法[4]计算骨龄对应的身高标准差分值(height standard-deviation score for bone age，HtSDSBA)，用于反映骨龄进展程度与身高增长的综合结果，数值越大说明骨龄抑制效果越好，骨龄抑制好则身高增长快。(2)身高、体重的评估标准参照2005年中国九省/市儿童体格发育的调查结果[5]。(3)年生长速率(cm/年)=身高增长(cm)/治疗时间(个月)×12(个月)，用于反映身高增长的快慢。(4)按Bayley-Pinneau法[4]计算PAH。(5)GnRHa治疗后的净获身高=FAH-开始治疗时PAH，用于反映GnRHa的远期疗效[6]。(6)按中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体质指数值分类标准(2003)[7]诊断超重、肥胖。成人的标准[8]为：24 kg/m2≤体质指数<28 kg/m2为超重，体质指数≥28 kg/m2为肥胖。(7)遗传靶身高=[父亲身高(cm)+母亲身(cm)-13]/2[9]。(8)多囊卵巢综合征诊断标准[10]，有月经稀发或闭经或不规律子宫出血是必要条件。另外符合以下两项中的1项：① 高雄激素表现或高雄激素血症；② 超声下表现为多囊卵巢。同时排除其他疾病引起的雄激素升高。

1.5 分组方法 按开始治疗时的年龄分为小年龄治疗组(开始治疗时年龄<8岁，n=29)、大年龄治疗组(开始治疗时年龄≥8岁，n=35)，比较组间FAH和净获身高的差异，以了解开始治疗年龄对疗效的影响。

1.6 统计学分析 用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)来表示，组间比较采用t检验、秩和检验或方差分析；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 CPP女性患儿GnRHa治疗期间的年生长速率变化 治疗过程中，部分患儿停药，停药后的患儿不计入后续年生长速率的计算，治疗24个月后因例数少，不再进行年生长速率的计算。治疗后0～6个月的年生长速率为(6.64±1.71)cm/年(n=60)，治疗后6～12个月的年生长速率为(5.62±1.94)cm/年(n=58)，治疗后12～18个月的年生长速率为(4.90±2.63)cm/年(n=37)，治疗后18～24个月的年生长速率为(4.32±2.70)cm/年(n=34)。4个时间段的年生长速率差异有统计学意义(F=9.784，P<0.001)，随治疗时间延长，年生长速率整体呈下降趋势。

2.2 GnRHa治疗后CPP女性患儿的身高改善情况 患儿开始接受GnRHa治疗时的年龄为3.5～10.7(8.03±1.44)岁。患儿的FAH、遗传靶身高分别为(160.98±4.95)cm、(155.55±3.38)cm，FAH高于治疗前的PAH(t=11.019，P<0.001)和停药时的PAH(t=5.119，P<0.001)，并且超过遗传靶身高(t=7.247,P<0.001)；停药时的HtSDSBA较治疗前增加(z=-6.222，P<0.001)。见表1。64例患儿中，59例患儿的FAH超过遗传靶身高，占92.2%；60例患儿治疗后身高有所追赶(即停药时PAH高于治疗前PAH)，占93.8%。随访终末时，64例患儿的净获身高为(9.45±4.47)cm。小年龄治疗组的净获身高高于大年龄治疗组(P<0.05)，但FAH差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表1 64例女性患儿治疗前后及随访终末指标变化

表2 不同年龄组患儿FAH和净获身高的比较(x±s)

2.3 CPP女性患儿经GnRHa治疗前后及随访终末时的体重变化情况 治疗前、停药时、随访终末时患儿的体质指数分别为(16.41±1.59)kg/m2、(17.80±2.36)kg/m2、(21.08±3.11)kg/m2。治疗前、停药时、随访终末时患儿的超重率差异有统计学意义(P<0.05)，停药时的超重率较治疗前稍有增高，但差异并无统计学意义(P>0.05)，而随访终末时的超重率较停药时降低(P<0.05)；治疗前、停药时、随访终末时患儿的肥胖率差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3。

表3 64例CPP女性患儿治疗前后及随访结束时的超重和肥胖情况的比较[n(%)]

2.4 GnRHa治疗的其他不良反应 随访终末时，64例患儿中，有4例(6.25%)明确诊断为多囊卵巢综合征，2例(3.13%)月经不规律，3例(4.69%)存在痛经，有1例(1.56%)已经生育一健康婴儿。

3 讨 论

性早熟是儿童内分泌专科常见疾病之一，既往被定义为男孩在9岁前、非裔美国和西班牙裔女孩在7岁半前、白人女孩在8岁前出现第二性征发育[11]。2015年，我国CPP诊断与治疗共识提到，CPP的总发病率为1 ∶5 000至1 ∶10 000，女孩病例数约为男孩的5～10倍[2]。 GnRHa是治疗CPP的首选药物，其可使GnRH受体脱敏和下调，抑制促性腺激素分泌，最终将性腺激素降低至青春期前水平[13-14]。既往研究报告的GnRHa不良反应主要为潮热等更年期表现，以及过敏、局部炎症、骨密度降低、多囊卵巢综合征等，有关其短期疗效及安全性已有不少研究报告，但是有关长期疗效及安全性的研究报告并不多见。本研究回顾性分析64例CPP女性患儿的治疗资料和随访资料，结果显示，64例CPP患儿的FAH高于治疗前和停药时的PAH、遗传靶身高(均P<0.05)，提示GnRHa治疗可以改善女性CPP患儿的终身高。同时，GnRHa治疗后，FAH超过遗传靶身高的患儿比例，以及身高有所追赶的患儿比例均超过90%，随访终末时患儿的净获身高达(9.45±4.47)cm，这说明GnRHa治疗CPP在身高获取方面效果显著。此外，本研究发现，与开始治疗时年龄≥8岁的患儿相比，开始治疗时年龄<8岁的患儿净获身高更大(P<0.05)，但两者的FAH差异无统计学意义(P>0.05)，表明早干预与晚干预的CPP女性患儿在GnRHa治疗中身高获益效果相似，这与部分学者报告的治疗年龄>6岁的CPP患儿不能获得理想身高的结果不一致[15]。原因可能是既往研究是分析不同中心的数据，有些研究为不完全的随访，各项研究中身高预测方法及对成人身高的定义不同；而本研究为单中心研究，随访时间长，因此结果不一致。

本研究发现随着GnRHa治疗时间延长，身高的年生长速率呈下降趋势，其中治疗1年后的年生长速率低于5 cm/年，这与既往研究结果[6]相似，也与我们在临床治疗中的体会一致。有学者发现，影响第2年身高生长速率的因素有开始GnRHa治疗时的年龄，以及开始GnRHa治疗时和治疗1年末的骨龄，即开始治疗的年龄越大、骨龄越大，治疗1年后的骨龄越大，治疗1年后身高生长速率减慢越明显[16]。

《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》指出，我国超过一半的成年居民超重或肥胖，超重或肥胖成为我国最严重的公共卫生问题之一[17]。GnRHa的不良反应之一是体重增加，GnRHa对CPP患儿成年后体重的影响受到了广泛关注。本研究中，患儿停药时的超重率较治疗前稍有增高，但差异并无统计学意义(P>0.05)，且这两个时间点的肥胖率差异也无统计学意义(P>0.05)，同时随访终末时的超重率较停药时降低(P<0.05)。这说明经GnRHa治疗后CPP患儿的体重有可能增加，但并没有造成肥胖，而停药后随着时间的延长，患儿超重的情况会有所减轻。经GnRHa治疗的CPP患儿中，成年后存在一定比例的超重或肥胖者，但不能说明一定是由GnRHa治疗所致，因为超重、肥胖的影响因素很多，随着生活水平提高，饮食方式和结构的变化，超重、肥胖的发生率在全世界范围内呈现上升趋势。我们认为GnRHa可能会导致CPP患儿体重一过性增加，但是不会导致肥胖，也不会导致成年超重、肥胖。

育龄妇女的多囊卵巢综合征患病率为5%～10%[18]，在我国为5.6%[19]。本研究有6.25%的CPP女性患儿成年后明确诊断患有多囊卵巢综合征，略高于我国育龄妇女的多囊卵巢综合征患病率，原因尚不明确。对于多囊卵巢综合征的发病机制，有学者发现其与下丘脑-垂体-卵巢轴功能紊乱相关：垂体对下丘脑GnRH的敏感性增加，分泌过量促黄体生成素，并刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素[20]。一项针对泰国人群的研究长期追踪随访64例接受GnRHa治疗的CPP女性患者，随访截止时，患者年龄为(20.7±2.7)岁，有2例(3.13%)患者确诊患有多囊卵巢综合征，认为GnRHa不会增加CPP患者的多囊卵巢综合征发病率[21]。另有学者发现，接受GnRHa治疗的特发性CPP患者(56例)的脱氢表雄酮、雄烯二酮、促黄体生成素/促卵泡雌激素、胰岛素抵抗指数均高于未经治疗的特发性CPP患者(38例)，且GnRHa与多囊卵巢综合征的发生相关[22]。因此，GnRHa治疗是否会增加CPP患者发生多囊卵巢综合征的风险，目前尚存在争议。

综上所述，CPP女性患儿GnRHa治疗后身高获益显著，干预时间不同的患儿身高获益相似；GnRHa可能一过性增加患儿的体重，但可能不会增加肥胖的风险；GnRHa是否增加多囊卵巢综合征发病率尚不明确，需要增加样本量及长期追踪随访进一步观察。