葛青青 石变 高启龙 刘莺

食管癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤的第7位和第6位[1]。鳞状细胞癌和腺癌是其主要病理类型[2]。我国是食管癌的高发地区，新发和死亡病例约占全球一半以上，90%以上为食管鳞状细胞(esophageal squamous cell carcinoma , ESCC)，5年生存率仅30%～40%[3-4]。60%～70%的患者在诊断时已是不可切除局部晚期或发生远处转移[5]，失去手术根治的机会，只能选择放化疗，但是治疗效果仍然不能让人满意。因此，现在亟需新的治疗策略来提高晚期ESCC的疗效和预后。

近年有研究表明，免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物联合使用有可能发挥协同作用[6]，并已经在多种实体瘤中取得阳性结果[7-10]。目前PD-1单抗联合抗VEGF抑制剂在晚期ESCC中的数据非常有限，仅有个别的病例报道和一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的小样本研究获得理想结果[11-13]。因此本研究尝试在临床中将PD-1抑制剂与安罗替尼联合进行后线晚期ESCC的治疗，并且取得一定的疗效。本研究回顾性分析了2019年3月至2021年7月郑州大学附属肿瘤医院63例接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗晚期ESCC的疗效和安全性，为免疫联合抗血管生成药物治疗晚期ESCC提供更为充分的临床数据。

1 材料与方法

1.1 患者入组标准及排除标准

2019年3月至2021年7月共97例晚期ESCC患者于本院接受PD-1单抗联合安罗替尼治疗，按入排标准排除34例，排除原因多为患者失访，最终入组63例。入组标准：1）年龄为18～80岁；2）经过病理学确诊为ESCC，且已为局部晚期不可切除或发生远处转移；3）既往接受紫杉类/氟尿嘧啶类+铂类为标准一线化疗或根治性同步放化疗后，影像学提示疾病进展；4）ECOG评分≤1分；5）根据实体瘤疗效评价标准 RECIST1.1[14]，至少有1个可测量病灶；6）预期生存期≥12周；7）心脏、肝脏及肾脏功能正常。排除标准：1）5年内已确诊为其他恶性肿瘤；2）已发生中枢神经系统转移；3）任何活动性自身免疫病或自身免疫疾病史；4）高血压未得到控制；5）间质性肺炎或活动性非感染性肺炎病史；6）肝肾功能不全。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 入组的晚期ESCC患者均接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗，其中PD-1抑制剂包括卡瑞利珠单抗（35例）、特瑞普利单抗（17例）、信迪利单抗（11例）。PD-1抑制剂用药剂量及时间为卡瑞利珠单抗或信迪利单抗200 mg、特瑞普利单抗240 mg静脉滴注第1天；安罗替尼12 mg 每日1次，第1～14天；PD-1抑制剂及安罗替尼均以3周（21天）为1个治疗周期。直至疾病进展或不能耐受或死亡。

1.2.2 疗效及不良反应评价 根据RECIST1.1标准，疗效评估可分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD）。PFS定义为从第一次接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗的时间至首次记录到肿瘤客观进展的时间，或无明显疾病进展证据而因任何原因导致死亡的时间。OS定义为从首次接受PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗的时间至因任何原因导致死亡的时间。ORR=（CR+PR）/总例数×100%，DCR=（CR+PR+SD）/总例数×100%。治疗期间应注意监测患者的血压、血常规、肝肾功能、电解质、血糖、血脂、血脂肪酶、淀粉酶、心肌酶、肾上腺皮质功能、甲状腺功能、凝血功能等。根据CTCAE5.0标准进行不良事件评估。末次随访时间截止至2021年11月 30日。

1.3 统计学分析

应用SPSS 26.0版统计软件进行数据分析，计数资料以频数和率（%）表示。运用Kaplan-Meier生存分析方法分析PFS和OS，并绘制PFS、OS生存曲线及肿瘤退缩瀑布图。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床病理特征

2019年3月至2021年7月，共入组63例晚期转移性ESCC患者，其中男性50例（79%），女性13例（21%），中位年龄为65（38～80）岁。根据肿瘤部位，颈段及胸上段食管癌12例（19%），胸中段34例（54%），胸下段及腹段17例（27%）。入组患者在应用PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗前均有淋巴结或远处转移，其中淋巴结转移58例（92%）、肺转移24例（38%）、肝转移18例（29%）、骨转移9例（14%）。25例（40%）接受过食管癌根治术，31例（49%）接受过放射治疗。所有患者均可进行疗效评价及不良反应评估。入组患者基线特征见表1。

表1 ESCC患者基线特征

2.2 疗效及生存

截至2021年11月，20例（32%）晚期ESCC患者完成至少8个周期的治疗，24例（38%）由于疾病进展或不能耐受等原因接受了≤4个周期的治疗，治疗周期中位数为5（1～27）个周期。根据 RECIST1.1 实体瘤临床疗效评价标准，未观察到CR患者，达到PR 9例（14.3%），SD为35例（55.5%），19例（30.2%） 发生PD，其中17例（27.0%）已死亡。ORR为14.3%，DCR为69.8%，治疗疗效见表2。mPFS为7.1个月（95%CI：4.3～9.9），PFS生存曲线函数、肿瘤退缩瀑布图分别见图1～2。mOS尚未达到。

表2 有效性分析

2.3 不良反应

根据CTCAE5.0不良事件评价标准，与治疗相关的不良反应主要为：乏力31例（49.2%）、甲状腺功能减退29例（46.0%）、高血压24例（38.1%）、恶心和呕吐22例（34.9%）、手足综合征21例（33.3%）、皮疹20例（31.7%）。3级不良反应发生率为25.4%，出血及穿孔3例（4.8%）、间质性肺炎2例（3.2%）、甲状腺功能减退2例（3.2%）、免疫心肌炎1例（1.6%）、皮疹1例（1.6%）、腹泻1例（1.6%）等。尚未观察到4级及以上治疗相关不良反应事件的发生。治疗相关的不良事件见表3。

3 讨论

PD-1抑制剂与抗血管生成药物联合应用有望为转移性ESCC患者提供更好的治疗效果，成为当前的研究热点。

早在1971年，Folkman教授就提出“肿瘤的生长依赖于肿瘤血管的形成”的观点，目前“抗肿瘤血管生成”已是治疗肿瘤的一种重要方法[15]。在先前研究的基础上，已经有多种抗血管生成药物进入临床，如国产小分子血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂甲磺酸阿帕替尼、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼等。Li等[16]在一项回顾性研究中评估阿帕替尼在一线/一线治疗失败后对晚期ESCC的疗效，ORR和DCR分别为24.2%和74.2%，mPFS和mOS分别为115天和209天。Huang等[17]进行的NCT02649361研究中评估了安罗替尼单药治疗化疗后进展的ESCC患者的疗效及安全性，其结果提示安罗替尼单药组mPFS为3.0个月，ORR和DCR分别为7.3 %和64%。关于ESCC后线治疗PD-1抑制剂的相关研究，如KEYNOTE-028研究中，帕博利珠单抗用于标准治疗失败的 PD-L1 表达阳性（PD-L1 表达水平>1%）的食管癌及食管胃结合部癌患者，其mPFS为1.8个月（95% CI：1.7～2.9），ORR和DCR分别为30%和69%[18]。ATTRACTION-3研究中，纳武利尤单抗治疗化疗后进展的食管鳞癌患者的mPFS为1.7个月（95% CI：1.5～2.7），ORR和DCR分别为19%和37%[19]；ESCORT研究显示，卡瑞利珠单抗单药治疗标准治疗失败的食管鳞癌患者mPFS为1.9个月（95% CI：1.9～2.4），ORR和DCR分别为20.2%和44.7%[20]。关于PD-1抑制剂和抗血管生成药物联合治疗的相关研究，如Meng等[13]进行的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼作为二线方案治疗晚期ESCC的Ⅱ期临床试验（NCT03736863）显示，mPFS为 6.8个月（95% CI：3.8～10.4），ORR为34.6%，DCR为78.8%。

表3 PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗ESCC不良反应 例（%）

本研究是一项小样本、单中心、回顾性分析PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗晚期ESCC的研究，结果显示mPFS为7.1个月（95%CI：4.3～9.9），ORR和DCR分别为14.3%和69.8%，mOS目前正在进一步随访中。本文研究与上述安罗替尼单药治疗晚期ESCC的研究结果相比，mPFS得到延长（7.1个月 vs.3.0个月），提高了ORR（14.9% vs. 7.3%）和DCR（69.8% vs. 64%）；与阿帕替尼单药的回顾性研究相比，拥有更长的mPFS；与KEYNOTE-028、ATTRACTION-3、ESCORT研究中PD-1抑制剂单药治疗转移性ESCC相比，有更好的mPFS和DCR。免疫治疗和抗血管生成治疗可能存在协同作用。其可能的作用机制是：抗血管生成药物主要是通过阻断缺氧条件中活跃的VEGF/VEGFR信号通路来实现抑制肿瘤生长的目的，一方面可以通过促进抗原呈递并激活细胞毒性CD8+T细胞、淋巴细胞浸润和迁徙，缓解其免疫抑制状态，促使肿瘤血管正常化，增强免疫治疗的疗效[21]；另一方面，PD-1抑制剂可以通过激活效应T细胞、上调IFN-γ的分泌，使肿瘤血管正常化，从而促进抗血管生成药物发挥作用[22]。本研究与NCT03736863研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期ESCC结果相比mPFS稍高，但ORR和DCR均较其低，可能由于本研究为回顾性研究，入组患者的治疗线数及应用的PD-1抑制剂均未进一步筛选，而三种PD-1单抗在分子结构上仍有不同，包括半衰期、抗体结合等，抗血管生成药物安罗替尼、阿帕替尼对晚期ESCC疗效也不尽相同。综上所述，PD-1单抗联合安罗替尼在晚期化疗后进展的ESCC治疗中显示出显著的疗效，可能优于PD-1抑制剂或安罗替尼单药。

本研究中PD-1抑制剂联合安罗替尼的安全性与其他免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物的安全性一致。本文研究中大多数不良反应事件都是可控，绝大多数为1～2级，3级不良反应发生率为25.4%，其中有3例（4.8%）因不能耐受3级乏力、胃肠道反应停用安罗替尼，2例（3.2%）因出现食管纵膈瘘终止治疗，2例（3.2%）因间质性肺炎停用PD-1抑制剂，1例（1.6%）因免疫性心肌炎终止治疗。皮疹多发生在开始治疗的前2个周期内，甲状腺功能减退多出现在联合治疗后1～2个月；在发生间质性肺炎的患者中，1例发生在治疗后3个月，2例发生在治疗后8～10个月。在临床试验NCT03736863中，85% 的晚期ESCC患者在接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗后出现治疗相关不良事件，其中 44% 发生了 3 级不良反应，没有与治疗相关的死亡事件发生[13]；在卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗化疗失败后进展的晚期宫颈癌的临床试验NCT03816553中，95.6%在接受治疗后出现治疗相关不良事件，其中71.1% 发生了3或4级不良反应，没有发生与治疗相关的死亡事件[9]。有研究提示，与安罗替尼相比，阿帕替尼3～4级不良事件发生率稍高（59.7% vs. 36.7%）[16-17]。由此可见，卡瑞利珠联合阿帕替尼3～4级不良反应发生率稍高可能大多是由阿帕替尼导致。以上数据表明，PD-1抑制剂联合抗血管生成治疗方案的不良事件总体可控。

综上，PD-1抑制剂联合安罗替尼治疗晚期ESCC显示出良好的临床疗效，且不良反应可耐受，可作为晚期ESCC标准治疗失败后的一种选择，但仍需更为严谨的随机对照研究进一步证实其疗效及安全性。本研究样本量较小且观察时间有限，还需要进一步的前瞻性研究以充分阐明其功效和不良反应，同时期待有更多的大样本、多中心研究结果为晚期ESCC治疗提供新选择。