谷俊杰 杨莹 王晨宇 高洋 由婷婷 白春梅 赵林

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，也是癌症相关的主要死因之一[1]。胃癌的发病率随年龄增长而增加，特别是≥70岁的老年胃癌患者值得重点关注。进展期胃癌患者的主要治疗策略之一为化疗。然而，因老年患者化疗相关毒性（chemotherapy related toxicities，CRT）的发生风险更高，真实世界中老年患者常存在治疗不足[2-3]。临床研究中常排除老年患者，因此前瞻性临床试验也较难回答“老年胃癌患者是否能很好地耐受化疗”的问题。因此，为筛选CRT相关的危险因素及可耐受化疗的≥70岁晚期胃癌患者，本研究建立了CRT发生概率的预测模型。

化疗药物可引起多种不良反应，常见的有骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性等，严重者甚至危及生命。参考通用不良反应术语标准5.0（CTCAE 5.0），CRT可以分为1～5级，其中3级及以上属于严重不良反应，4级危及生命，5级为药物相关死亡事件，本研究的CRT主要涉及3～4级化疗相关不良反应。既往研究表明老年患者存在多种CRT相关危险因素[4-8]，但由于不同的问卷、主观因素和回忆偏差等可能影响结果，这些模型难以在临床实践中应用。列线图已广泛应用于不同的疾病模型，以提供高度精确的、个性化的循证依据[9-10]，其中包括预测晚期癌症患者的CRT，但尚缺乏用于预测≥70岁老年胃癌患者CRT发生风险的相关报道。

因此，本研究旨在探讨CRT的危险因素，并利用≥70岁老年胃癌患者的临床病理学和血液学变量建立列线图预测模型，并验证其一致性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

回顾性选取2003年7月至2020年8月间就诊于北京协和医院的老年胃癌患者。纳入标准: 1）经组织学或细胞学证实为胃癌的患者；2）年龄≥70岁；3）患者接受过化疗治疗，包括希罗达、替吉奥（S-1）、奥沙利铂联合氟尿嘧啶（FOLFOX、XELOX、SOX）、紫杉醇、多西他赛、伊立替康。排除标准：1）未进行不良反应评估的患者；2）缺乏临床病理学及血液学基线数据的患者。所有入组患者在化疗前均被告知实验流程并签署知情同意书。根据上述标准，本研究共纳入178例患者。

1.2 方法

1.2.1 数据收集 采集178例患者的临床病理学和血液学数据。基线数据包括性别、年龄、体质量减轻、东部肿瘤协作组评分（ECOG）、TNM分期。其中TNM分期参照第6版或第7版美国癌症联合委员会（AJCC）恶性肿瘤淋巴结转移分级确定。血液学数据包括化疗前血常规、白蛋白水平、乳酸脱氢酶水平和肌酐水平。根据CTCAE 5.0确定患者是否发生化疗后3～4级不良反应（主要包括骨髓抑制、消化道反应、神经毒性、心脏毒性等），即CRT。

1.2.2 模型建立及验证 为了研究变量与CRT之间的关系，本研究进行了单因素和多因素Logistic回归分析。多因素分析纳入了在单因素分析中与CRT潜在相关的预测变量（P<0.3）。将多因素Logistic回归分析中相关性显著的变量纳入列线图模型。列线图可以通过以下步骤来解读：1）在分数的轴线上画一条垂线；2）赋予每个预测指标分值；3）把总分加起来；4）从总得分轴上画一条垂线，对应列线图下端的数值即为CRT的概率。判别能力是指模型准确判别事件与非事件差异的能力，采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析来评估模型的判别能力。通过自举重采样技术进一步验证了模型的准确性。利用校准曲线检测训练队列中观测组与预测组的一致性。

1.3 统计学分析

采用SPSS 27.0软件包、R软件（该模型使用到“lrm”、“nomogram”、“calibrate”函数）进行统计学分析。采用描述性统计方法来描述研究人群、血液学指标和CRT发生率。采用单因素和多因素Logistic回归模型评价CRT与各变量的相关性。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者特征

研究共纳入178例患者，中位年龄为74岁，男性患者140例（78.7%），73例（41%）患者发生3～4级CRT。化疗前血小板水平（96～551）×109/L，中位值为217×109/L；肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）25～118 mL/min，中位值为60 mL/min（表1）。

表1 178例老年胃癌患者的临床病理学、血液学和化疗特征

2.2 CRT相关危险因素

通过多因素分析发现男性患者的CRT风险低于女性患者（OR=0.566，95%CI：0.232～1.365；P=0.200）；ECOG 0分患者的CRT风险显著低于≥1分患者（OR=0.386，95%CI：0.187～0.797；P=0.010）；无体质量下降的患者发生CRT的风险明显低于体质量下降的患者（OR=0.374，95%CI：0.183～0.765；P=0.007）；化疗前血白蛋白水平≥30 g/L的患者发生CRT的风险低于血白蛋白水平<30 g/L的患者（OR=0.428，95%CI：0.090～2.029；P=0.285）；化疗前中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil and lymphocyte ratio，NLR)≥4的患者发生CRT的风险低于NLR<4的患者（OR=0.662，95%CI：0.301～1.454；P=0.304）；化疗前血小板水平较高的患者CRT风险较低（OR=0.996，95%CI：0.991～1.000；P=0.079）；化疗前乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）≤160 g/L的患者CRT风险低于LDH >160 g/L的患者（OR=0.680，95%CI：0.311～1.486；P=0.333）；患者的CRT发生率在年龄、肿瘤分期、化疗前Ccr等方面差异均无统计学意义（表2）。

表2 单因素及多因素模型分析化疗相关不良反应与临床特征变量的相关性

表2 单因素及多因素模型分析化疗相关不良反应与临床特征变量的相关性 （续表2）

2.3 CRT相关列线图

因年龄、化疗前LDH水平与本研究患者发生CRT的相关性不够紧密，最终的列线图模型中未纳入年龄、化疗前LDH水平这两个变量。基于其他6个预测因子，构建列线图模型来估计CRT发生的概率（图1）。每一个变量对应的线段上都标注了刻度，代表了该变量的取值范围，而线段的长度则反映了该因素对结局事件的贡献大小。所有变量取值后对应的单项分数加起来的总分数，对应该个体的CRT发生概率。

2.4 模型验证

采用自举重采样技术对ROC曲线进行分析，并测定列线图的精度。该模型的ROC曲线下面积（AUC）为0.716（95%CI：0.677～0.755），具有较好的诊断能力（图2）。该模型的校正曲线表明该训练队列的观察组与预测组有较好的吻合性（图3）。

3 讨论

≥70岁的老年癌症患者常伴有各种疾病，化疗的风险可能大于其益处。真实世界中这些患者多数选择姑息治疗而不是全身化疗以缓解症状。如何客观地筛选出可能从化疗中获益且耐受良好的老年患者值得研究。列线图模型已被用于预测转移性胃癌患者一线化疗的生存期[11-12]，或预测转移性胃癌患者对新辅助化疗的病理学完全缓解率[13]。这些研究证实对于老年晚期胃癌患者而言化疗是有效的。然而，目前尚缺乏预测≥70岁晚期胃癌患者化疗相关不良反应的列线图模型。因此，本研究利用现有的临床病理特征和化疗前血液学变量建立了列线图模型。

本模型纳入了既往研究报道与CRT相关的6个临床变量：ECOG≥1分、性别[14]、低白蛋白血症[15-16]、体质量下降[9，17]、化疗前血小板水平、NLR[15]。既往研究也认为血清乳酸脱氢酶升高[9]、肾功能降低[14]与化疗相关不良反应有密切关系，但本研究中单因素和多因素分析均未发现显著相关性，故未纳入这两项临床参数。该模型对个体化预测≥70岁晚期胃癌患者系统化疗后CRT风险具有良好的辨别和校正能力。该列线图可以帮助医生和患者在化疗开始前预测CRT的可能性。

本研究也存在一些局限性：1）所有数据来源于2003年7月至2020年8月间的回顾性数据库，可能存在选择偏倚。然而同期临床晚期胃癌患者的系统化疗方案没有较大变化，常用药物包括氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康和紫杉类。2）该模型的样本量较小且为单中心数据。3）为了使数据效用最大化，该模型的验证只是简单地将该模型应用于整个数据集，存在过拟合的风险，因此，外部验证对于评价该列线图的通用性和重现性极为重要。

综上所述，本研究基于化疗前的患者临床特征构建了一个列线图，预测接受系统化疗的老年临床晚期胃癌患者的3～4级化疗相关不良反应的风险。列线图可作为一种非侵入性的、方便的模型，供临床医师预测CRT发生的个体风险，并帮助这些患者制定个性化的化疗策略。后续需要更大的样本量及外部验证进一步优化该模型。