谢乾梅　郑瑀　施蕾　冯子芹　许凤全

摘要 目的：觀察经皮颅-耳电刺激治疗轻中度抑郁症的临床疗效。方法：选取2019年12月至2020年12月中国中医科学院广安门医院收治的轻中度抑郁症患者140例作为研究对象，随机分为观察组（n=69）和对照组（n=71）。观察组采用华佗牌SDZ-IIB型电子针疗仪电刺激耳甲迷走神经和颅部印堂-百会穴，对照组予以口服草酸艾司西酞普兰片，2组均治疗8周。分别于治疗0、2、4、8周时观察2组患者蒙哥马利抑郁量表（MADRS）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17项）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分，并在0、4、8周时评估2组患者匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分，比较2组临床疗效。结果：1）在治疗8周后，2组的MADRS、HAMD-17、HAMA、PSQI量表评分均下降，与治疗前比较，差异均有统计学意义（均P<0.01）;2）观察组和对照组同步治疗8周后，MADRS和HAMD-17评分均改善，观察组优于对照组，2组比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）;3）2组总有效率、临床治愈率比较，差异无统计学意义（P>0.05），在改善轻中度抑郁症患者抑郁情绪方面2组疗效相当;4）观察组未观察到不良反应，对照组在治疗2周后的不良反应发生率为28.17%。结论：经皮颅-耳电刺激治疗可以改善轻中度抑郁症患者的抑郁情绪，且不良反应少，无药物依赖性，可作为轻中度抑郁症患者抗抑郁治疗的有效选择。

关键词 轻中度抑郁症;经皮颅-耳电刺激;草酸艾司西酞普兰;临床疗效;随机对照;单盲

A Randomized，Single-blind，Controlled Trial on Transcutaneous Electrical Cranial-auricular Stimulation for Mild-to-moderate Depression

XIE Qianmei1，2，ZHENG Yu1，SHI Lei1，FENG Ziqin1，XU Fengquan1

（1 Guang′anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China; 2 Graduate School

of China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：To observe the clinical effect of transcutaneous electrical cranial-auricular stimulation on mild-to-moderate depression.Methods：A total of 140 patients with mild-to-moderate depression treated in the Guang′anmen Hospital of China Academy of Chinese Medical Sciences from December 2019 to December 2020 were enrolled and randomly divided into an observation group（n=69） and a control group（n=71）.The patients in the observation group were treated by electrical stimulation at auricular vagus nerve and Yintang（EX-HN 3）-Baihui（GV 20） by Hwato SDZ-IIB Electronic Acupuncture Stimulator Machine，and those in the control group were administered with Escitalopram Oxalate Tablets for eight weeks.The scores of Montgomery-Asberg Depression Rating Scale（MADRS），Hamilton Depression Rating Scale（HAMD-17），and Hamilton Anxiety Rating Scale（HAMA） were observed at the 0，2nd，4th，and 8th weeks of treatment in both groups.The scores of Pittsburgh Sleep Quality Index（PSQI） in both groups were evaluated at the 0，4th，and 8th weeks of treatment.The clinical efficacies of the two groups were compared after treatment.Results：1） The scores of MADRS，HAMD-17，HAMA，and PSQI decreased in both groups after eight weeks of treatment as compared with those before treatment（P<0.01）. 2） After eight weeks of treatment，the observation group was superior to the control group in improving MADRS and HAMD-17 scores（P<0.05）. 3） There were no significant differences in the total effective rate and clinical cure rate between the two groups（P>0.05）.The observation group was equivalent to the control group in improving the depression of patients with mild-to-moderate depression. 4） The observation group showed no adverse events，which was superior to the control group.Conclusion：Transcutaneous electrical cranial-auricular stimulation can improve the depressed mood of patients with mild-to-moderate depression without adverse events，drug dependence，and other side effects.Therefore，it can serve as an effective approach against depression in patients with mild-to-moderate depression.

Keywords Mild-to-moderate depression; Transcutaneous electrical cranial-auricular stimulation; Escitalopram Oxalate Tablets; Clinical efficacy; Randomized control; Single-blind

中图分类号：R245.31+9;R277.7;R749.92文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.06.017

抑郁症是以心境低落、兴趣和快感丧失、精力减退为核心症状的疾病，同时伴有注意力及记忆力下降，睡眠障碍、悲观厌世等一系列症状，具有致残、自杀和复发率高的特点[1]。2017年世界卫生组织报告显示，全球范围内有超过3亿人患有抑郁障碍，相当于全世界人口的4.4%[2]。2019年我国首次流行病学调查发现，抑郁障碍终生患病率达6.9%，年患病率为3.6%。随着经济全球化进程的加快，人们的精神压力和生活压力与日俱增，由此带来沉重的经济和社会负担[3]。草酸艾司西酞普兰作为治疗轻中度抑郁症的临床一线抗抑郁药，通过对5-羟色胺再摄取的抑制作用发挥抗抑郁作用，改善患者情绪低落、兴趣下降和精力减退的症状，具有起效快，耐受好、胃肠反应轻、肝脏损伤小等优点，但仍难以避免存在治疗时间长，药物依赖、个体差异大、有心血管不良反应、患者长期服药依从性低等劣势[4-7]。有效、安全且易被患者接受的非药物疗法亟待挖掘，经皮颅-耳电刺激作为新兴的治疗方式具有一定疗效，其源于中医耳穴理论、经络腧穴理论和中枢神经系统调节理论，因此，经皮颅-耳电刺激有望成为抗抑郁治疗的有效选择之一[8-9]。本课题就经皮颅-耳电刺激和草酸艾司西酞普兰治疗轻中度抑郁症进行临床对比研究，对其改善轻中度抑郁症核心症状、不良反应、躯体症状等进行观察。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年12月至2020年12月中國中医科学院广安门医院收治的轻中度抑郁症患者140例作为研究对象，使用中国中医科学院研制的中央动态随机系统（列出流水号为001～140例所对应的治疗分配，即整体随机编码表，采用免费电话、短信、电子邮件等组成的中央随机化平台）随机分为观察组（n=69）和对照组（n=71）。观察组中男22例，女47例;年龄26～65岁，平均年龄（42.72±10.75）岁;病程1～172个月，平均病程（20.78±38.45）个月。对照组中男18例，女53例;年龄24～66岁，平均年龄（42.34±9.82）岁;病程1～300个月，平均病程（16.34±39.95）个月。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。实验采用单盲法研究，量表评估人员不知晓研究分组方案，数据统计人员不参与研究设计与实施。本研究方案经过中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准（伦理审批号：2019-152-KY）。

1.2 诊断标准 参照ICD-10中有关抑郁症的诊断标准，包括抑郁发作轻度（F32.0）、中度（F32.l）和复发性抑郁障碍轻度、中度，判断患者有无抑郁发作及发作程度，并制定如下诊断标准：1）症状以心境低落、兴趣与愉快感丧失、易疲劳为主。2）并具备以下症状至少2～4条：a.集中注意和注意的能力降低;b.自我评价和自信降低;c.自罪观念和无价值感（即使在轻度发作中也有）;d.认为前途暗淡悲观;e.睡眠障碍;f.食欲下降。3）以上症状至少持续2周，伴或不伴有日常的工作和社交活动困难。4）或以上症状反复发作至少2次，每次持续时间至少2周，2次发作之间应有几个月无明显心境紊乱，且不存在符合躁狂的轻度心境高涨和活动增加。

1.3 纳入标准 1）符合ICD-10抑郁症相关诊断标准的患者;2）蒙哥马利抑郁量表[10]（MADRS）12～30分的患者;3）年龄18～70岁的患者;4）自愿参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准 1）妊娠期妇女;2）合并有心、脑、肝、肾和造血系统严重原发性疾病者，以及急性病、传染病、恶性肿瘤的患者;3）在治疗期不能按要求停服相关药物的患者（注：严禁治疗期间合并使用任何对抑郁症状有影响的任何其他药物或非药物治疗，包括中药，西药，和物理治疗方法或手段）;4）有精神分裂症或其他精神疾病史的患者;5）有认知障碍或人格障碍的患者;6）有严重自杀观念或自杀行为者。

1.5 脱落与剔除标准 1）不符合纳入标准而被误纳入者;2）不配合随访，没有完成方案所规定的观察周期;3）患者自行退出（因产生不良反应等）;4）失访;5）意外事故或死亡。

1.6 治疗方法

1.6.1 观察组 采用耳甲迷走神经电刺激以及颅部印堂-百会穴电刺激治疗。取穴：百会、印堂、耳迷走神经分布的耳甲腔和耳甲艇。见图1。操作：患者取仰卧位或坐位，使用配有颅、耳2对电极的华佗牌SDZ-IIB型电子针疗仪刺激印堂、百会和双侧耳甲艇、耳甲腔迷走神经分布区。见图2。颅耳电极均使用疏密波，频率为4 Hz运行5 s，20 Hz运行10 s，二者交替进行，强度可自行调节至可以忍受而不产生疼痛为度，30 min/次，2次/d，早晚进行，治疗8周。

1.6.2 对照组 草酸艾司西酞普兰片（四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20080788）口服治疗，用量：每次10 mg，根据患者的个体反应、病程与病情情况，最大剂量可增至20 mg/次，1次/d，治疗8周。

1.7 观察指标

1.7.1 主要结局指标 蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评分[10]：用于评定患者的抑郁严重程度和观察抗抑郁治疗的变化。由经过训练的2名医师各自独立进行评定，采用交谈与观察的方式进行，分别于治疗0、2、4、8周时进行评分。该测试显示出较高的评分者间信度。量表共有10个条目：观察到的抑郁、抑郁叙述、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、注意力集中困难、懒散、无能感、悲观思想和自杀观念，所有条目采用0（正常）～6分（严重抑郁）的7级记分法评定，分值越高，抑郁越严重。

1.7.2 次要结局指标 1）汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17项）评分[11]：用于评定患者抑郁状态。由经过训练的2名医师各自独立进行评定，采用交谈与观察的方式进行，分别于治疗0、2、4、8周时进行评分。总分<7分：正常;总分在7～17分：可能有抑郁症;总分在17～24分：肯定有抑郁症;总分>24分：严重抑郁症。2）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分[12]：用于评定患者的焦虑严重程度。由经过训练的2名医师各自独立进行评定，采用交谈与观察的方式进行，分别于治疗0、2、4、8周时进行评分。所有项目采用0～4分的5级评分法，各级的标准为：0分：无症状;1分：轻;2分：中等;3分：重;4分：极重。3）匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分[12]：用于评定被试者最近1个月的睡眠质量。于治疗0、4、8周时采用自评的方式填写PSQI评分量表。该量表由19个自评和5个他评条目组成，而其中18个条目组成7个因子，每个因子按0～3分等级计，累积各因子成分得分为PSQI量表的总分，总分范围0～21分，得分越高表示睡眠质量越差。

1.8 疗效评价标准 临床反应率：HAMD-17从基线值减少至少50%;减分率=治疗前总分-治疗后总分/治疗前总分×100%;临床治愈率：MADRS≤12分，HAMD-17≤7分。显效：减分率≥50%;有效：25%≤减分率<50%;无效：减分率<25%。

1.9 统计学方法 采用IBM SPSS 25.0统计软件进行数据分析。计数资料用频数表示，有效率用百分数（%）表示，组间比较采用χ检验。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）进行统计描述，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（QR）]进行统计描述，符合正态分布和方差齐性的，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态性和方差齐性的采用非参数检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后抑郁程度比较 2组患者治疗前MADRS、HAMD-17评分比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗8周后，2组MADRS、HAMD-17评分均较治疗前降低（P<0.01）。观察组治疗8周后的MADRS、HAMD-17评分均低于对照组，2组比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表1、表2。

2.2 2组患者治疗前后焦虑程度比较 2组患者治疗前HAMA评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗8周后，2组HAMA评分均较治疗前降低（P<0.01）。治疗8周后，2组的HAMA评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后睡眠质量比较 2组患者治疗前PSQI评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05），组间具有可比性。治疗8周后，2组PSQI评分均较治疗前降低（P<0.01）。治疗8周后2组的PSQI评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.4 2组患者治疗前后临床疗效评价 2组患者总有效率和临床治愈率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

2.5 安全性评价 观察组69例患者均未出现躯体疲倦、头痛、睡眠障碍、头晕、直立性虚脱、心悸、震颤、出汗、口干、便秘、排尿障碍、嗜睡、性功能障碍等不良反应;对照组在治疗2周后，出现不良反应的患者共20例，不良发生率为28.17%。其中躯体性疲倦11例，头痛3例，出汗1例，心悸1例，便秘2例，躯体性疲倦和头痛同时出现2例。在治疗4周后，出现不良反应的患者共7例，不良反应发生率9.86%。其中躯体性疲倦4例，头痛2例，躯体性疲倦和头晕同时出现1例。在治疗8周后，出现不良反应的患者共2例，不良反应发生率2.82%。其中躯体性疲倦1例，排尿障碍1例。

3 讨论

抑郁症是以情绪低落、兴趣下降、精力减退为核心症状，同时伴随记忆力下降、注意力不集中、睡眠障碍、食欲下降等一系列症状的疾病。中医学将其归属于“郁病”“百合病”“妇人脏躁”等范畴，情志所伤、气郁伤神为郁病发病的核心病机，脑为百神所聚，情郁伤神，神痿脑枯，若病在脑，督脉首取，所以治疗上应以理气舒郁，调督畅神之法来调节抑郁障碍患者的抑郁状态，恢复机体正常情绪[13]。本研究基于经络腧穴理论、中医耳穴和中枢神经系统“自下而上”的调节理论，中西并用，以经皮颅-耳电神经刺激对轻中度抑郁症患者进行治疗，与理气舒郁，调督畅神治法不谋而合[14]。

经络是体内气血运行的通道，腧穴是脏腑经络之气输注于体表的部位，可反映和治疗相应穴位所对应的病症。百会为督脉经穴，是督脉与手足三阳经、足厥阴肝经交会穴，督脉通于脑，刺激该穴既可醒神开窍，调达肝经郁滞，又可运转少阳枢机，促进机体阴阳平衡[15]。印堂位居两眉中阙，为经外奇穴，隶属督脉，与脑关系密切，功效以宁心安神、调畅情志见长，二者合用，可调督畅神，调畅情志[16]。有研究证实针刺脑卒中后抑郁大鼠百会、印堂穴，可以促进其神经功能修复并改善抑郁症状[17]。

耳穴理论源于黄帝内经“耳者，宗脉之所聚也”，手少阳三焦经入耳中，走耳前，足太阳膀胱经从巅至耳上角，手太阳小肠经入耳中，阳跷脉入耳后，“十二经脉，……其气血皆上于面走空窍，……其别气走于耳而为听。”表明耳与十二经脉、奇经八脉联系密切，是全身经络连接所在，通过刺激耳部穴位，可以起到调畅气机，调节抑郁情绪的作用[18-19]。

中枢神经系统“自下而上”的调节理论认为，耳穴区是体表唯一有迷走神经分布的区域，刺激迷走神经耳支，神经冲动可由迷走神经传入纤维传至孤束核投射纤维，再上传到中缝背核、臂旁核、海马、前额叶皮质等与抑郁、失眠等相关的脑区[20]。有研究通过神经示踪技术首次检测到了该路径的形态特征，提出了“耳穴-迷走神经理论”，为耳迷走神经电刺激治疗抑郁障碍等脑病研究奠定了基础[21]。一项临床研究也发现，耳迷走神经电刺激可明显改善轻中度抑郁症患者的抑郁症状，并从影像学角度探讨其机制可能是通过孤束核-边缘叶-脑默认网络连接介导实现与抑郁相關脑区的变化，从而改善抑郁症状[22]。因此，电刺激耳部迷走神经区域，可以通过这一通路发挥抗抑郁作用，可能也是本研究的作用机制，但有待进一步研究。

本课题研究表明，经皮颅-耳电刺激治疗可以通过降低轻中度抑郁症患者MADRS、HAMD-17、HAMA、PSQI量表评分以改善轻中度抑郁症患者抑郁状态、睡眠障碍和焦虑情绪（P<0.01），并且在改善抑郁相关量表评分方面，经皮颅-耳电刺激疗效优于草酸艾司西酞普兰（P<0.05），临床疗效方面与草酸艾司西酞普兰疗效相当（P>0.05）。经皮颅-耳电刺激对轻中度抑郁症的治疗作用，一方面基于“病变在脑，首取督脉”的经络理论，对百会、印堂穴进行刺激可发挥针刺近治作用，从而起到调节情志的功能。近几年研究也发现，通过刺激百会、印堂可以调节抑郁症患者神经递质水平从而改善抑郁患者的情绪状态[23]。另一方面，从中枢神经系统理论来说，刺激耳迷走神经，将神经冲动由孤束核投射至大腦皮质、边缘系统来改善脑功能网络连接，也可以起到促进轻中度抑郁症患者抑郁情绪的改善作用。另外，前扣带回和颞叶是调节认知功能及情绪的重要脑区，也是脑默认网络的关键脑区，可感知轻中度抑郁症患者自省状态的过度觉醒，经皮颅-耳电刺激也可能通过降低轻中度抑郁症患者前扣带回和颞叶的自省状态，从而改善睡眠障碍，但本研究具体的作用机制有待进一步研究。最后，相较于草酸艾司西酞普兰而言，经皮颅-耳电刺激具有不良反应少和无药物依赖的优点，消除了轻中度抑郁症患者服药顾虑，可增加患者治疗依从性。有临床研究也证实，印堂穴磁刺激治疗不仅可以降低汉密尔顿抑郁量表的分数，联合西药治疗，还可以降低不良反应发生率，提高患者耐受性[24]。耳电刺激治疗也被证实在改善抑郁症状的同时，具有安全性高，不良反应少的优点[25]，与本试验研究结果一致。

综上所述，经皮颅-耳电刺激可作为轻中度抑郁症患者抗抑郁治疗的有效选择。但本研究存在一定不足，如样本量太少，未开展多中心研究，缺乏客观理化指标及随访观察。在今后的研究中仍需多中心、大样本、规范的随机对照研究对其疗效进行验证。

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（2021-09-17收稿 本文编辑：吴珊）

基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1705801）

作者简介：谢乾梅（1995.07—），女，硕士研究生在读，研究方向：中西医结合治疗心身疾病，E-mail：qianmeixie@foxmail.com

通信作者：许凤全（1967.04—），男，博士后，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：中西医结合治疗心身疾病，E-mail：xufengquan@gamyy.cn