闫可，魏菀怡，沈文斌，杜星语，王晓斌，赵晗君，祝淑钗△

食管癌是我国的高发恶性肿瘤，发病率和病死率分居第6 和第4 位［1］。多数食管癌患者临床就诊时已为中晚期，而对于不可手术切除的局部晚期食管癌患者，根治性放化疗成为其标准治疗手段，但总体预后并不理想，5 年生存率约为25%［2］。因此，寻找新型生物标志物来准确预测患者预后，提前进行必要的干预，是改善食管癌患者预后的关键。研究表明，全身营养状态及肿瘤相关炎性细胞是肿瘤微环境的重要组成部分，与肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移密切相关，可影响肿瘤患者的预后［3］。近年来，那不勒斯预后评分（Naples prognostic score，NPS）作为反映肿瘤患者机体营养免疫状态及炎症水平的新型复合指标已被证实与多种实体肿瘤预后密切相关［4-6］，但其与食管癌患者放疗后生存预后的关系少见研究报道。另外，考虑到临床分期为影响食管癌患者预后的重要因素［7］，为减少分析偏倚，本研究回顾性分析接受根治性放疗的临床Ⅲ期食管癌患者NPS 与预后的关系，探讨NPS 对于食管癌放疗后生存的预测价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年1月—2016年12月于河北医科大学第四医院放疗科行根治性放疗的食管癌患者。纳入标准：（1）电子胃镜咬检病理为食管鳞状细胞癌。（2）依据非手术治疗食管癌临床分期标准草案，临床分期为Ⅲ期（T4N1M0）。（3）合并放疗前未接受化疗等其他抗肿瘤治疗。排除标准：（1）放疗前血液学检查结果缺失。（2）合并严重的心、肺、脑等内科疾病。（3）合并其他部位恶性肿瘤。最终纳入食管癌患者163 例，其中男96 例，女67 例，中位年龄67 岁（43～86 岁），食管颈胸上、胸中、胸下段癌分别为55、70、38例。本研究通过河北医科大学第四医院伦理委员会批准（编号：2021KY264）。

1.2 放疗靶区及剂量 参考定位CT、X线钡餐造影、内镜检查、超声诊断或PET/CT等影像学资料，在治疗计划系统中勾画食管大体肿瘤靶区（GTV），标准为食管壁厚度＞0.5 cm 或不含气管腔直径＞1.0 cm，临床靶区（CTV）为GTV 上下外扩2.0～3.0 cm，轴向外扩0.5～0.8 cm，并根据解剖屏障适当修改，计划靶区（PTV）为CTV均匀外扩0.5～1.0 cm。勾画纵隔转移淋巴结（GTV-nd），标准为淋巴结短径≥1.0 cm，食管旁、气管食管旁沟、心膈角淋巴结勾画标准为长径≥0.5 cm，外扩1.0 cm为 PTV-nd。要求 95%PTV/PTV-nd 处方剂量为 54～66 Gy，1.8～2.06 Gy/次，中位剂量60 Gy，均采用6 MV X 线直线加速器调强放疗。

1.3 化疗方案 89 例患者放疗期间接受1～2 个周期全身化疗，每21 d为1个周期，方案为TP方案（紫杉醇135 mg/m2，第1天+顺铂75 mg/m2，第1天）或LFP方案（亚叶酸钙200 mg/次，第 1-5 天+替加氟 1.0 g/次，第 1～5 天+顺铂 20 mg/次，第 1～5天），另74例患者因身体原因不能耐受化疗仅行单纯放疗。

1.4 观察指标 在放疗前1 周内收集患者身高、体质量，外周血常规、生化全项结果。依据血清白蛋白水平、总胆固醇水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞/单核细胞比值（LMR），结合参考文献［8］计算每例患者NPS 并进行分组。血清白蛋白≥40 g/L、总胆固醇≥4.65 mmol/L、NLR＜2.96、LMR≥4.44 均赋值为0 分，各项结果相反则赋值为1 分，最终根据NPS 分值分为低危组（0 分）、中危组（1～2 分）以及高危组（3～4 分）。另计算体质量指数（BMI），预后营养指数（PNI）=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴细胞总数（×109/L）。

1.5 随访 所有患者均进行规律门诊复查及电话随访，放疗后 2 年内每 3 个月复查 1 次，2 年后每 6 个月复查 1 次。所有病例随访至2020年12月31日，总生存时间为放疗开始至患者死亡或末次随访，无进展生存时间为放疗开始至疾病进展，依据美国肿瘤放射治疗协作组（RTOG）放射损伤分级标准对入组患者不良反应进行评价。

1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据分析。计数资料以例表示，组间比较采用χ2检验并应用Bonferroni 法对多重比较的P值进行校正。生存分析采用Kaplan-Meier 法，单因素分析采用Log-rankχ2检验，多因素预后分析采用Cox比例风险模型。建立受试者工作特征（ROC）曲线确定放疗前PNI、NLR、LMR 最佳临界值，曲线下面积（AUC）比较采用Z检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同NPS 水平患者临床特征比较 依据放疗前NPS计算结果，将163例患者分为低危组38例、中危组71 例以及高危组54 例。通过比较NPS 与患者临床特征之间的关系，发现NPS 低危组接受≥60 Gy放疗的患者比例高于高危组（P＜0.05），3组间年龄、性别、肿瘤部位、同期化疗及BMI差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 不同NPS 水平患者预后比较 失访2 例，中位随访时间23.7（1.7～83.3）个月，死亡127 例。低危组累积总生存率和无进展生存率均高于中、高危组，差异有统计学意义（Log-rankχ2分别为 16.398 和16.852，均P＜0.01），见图1、表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between different NPS groups of esophageal cancer patients表1 3组食管癌患者临床资料比较 （例）

Fig.1 Effects of NPS on overall survival and progression-free survival in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ图1 不同水平NPS对临床Ⅲ期食管癌患者总生存和无进展生存的影响

Tab.2 Survival in different NPS groups of esophageal cancer patients表2 3组食管癌患者生存状况

2.3 NPS 对预后的预测价值比较 通过绘制预测患者总生存的ROC 曲线，PNI、NLR、LMR 最佳临界值分别为49.30、1.93、4.15。NPS、PNI、NLR、LMR 的曲线下面积（AUC）分别为 0.658（95%CI：0.570～0.743）、0.581（95%CI：0.493～0.669）、0.561（95%CI：0.474～0.649）、0.578（95%CI：0.492～0.664），NPS预测价值优于其他指标（NPSvs. PNI：Z=1.938；NPSvs.NLR：Z=2.016；NPSvs. LMR：Z=1.950；P＜0.05），见图2。

Fig.2 ROC curves of NPS,PNI,NLR and LMR for predicting the prognosis of esophageal cancer patients图2 NPS、PNI、NLR、LMR分别预测食管癌患者预后的ROC曲线

2.4 预后影响因素分析 单因素分析结果显示，不同年龄、肿瘤部位、放疗剂量、同期化疗、PNI、NLR以及NPS 分组患者间总生存时间差异有统计学意义（P＜0.05），而不同肿瘤部位、放疗剂量、NLR、NPS分组以及是否同期化疗患者间无进展生存时间差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。根据单因素分析结果，分别以总生存（生存=0，死亡=1）及无进展生存（无进展=0，进展=1）为因变量，以年龄（＜67 岁=0，≥67 岁=1）、肿瘤部位（颈胸上段=0，胸中段=1，胸下段=2）、放疗剂量（≥60 Gy=0，＜60 Gy=1）、同期化疗（是=0，否=1）、PNI（≥49.30=0，＜49.30=1）、NLR（＜1.93=0，≥1.93=1）以及NPS（低危=0，中危=1，高危=2）为自变量，进一步行多因素Cox 模型分析，结果显示，NPS中、高危组和同期未化疗均为影响患者总生存及无进展生存的独立危险因素（P＜0.01），见表4、5。

2.5 NPS 与放疗不良反应关系 全组患者发生急性放射性食管炎者106例，其中1、2、3、4～5级分别为68、27、9、2例；急性放射性肺炎者51例，其中1、2、3、4～5级分别为29、11、10、1例；骨髓抑制者103例，其中1、2、3、4 级分别为54、35、12、2 例。NPS 高危组≥2 级放射性食管炎发生率35.2%（19/54），高于中危组18.3%（13/71）及低危组15.8%（6/38），差异有统计学意义（χ2=6.455，P＜0.05），3组放射性肺炎（高、中、低危组分别为18.5%、12.7%、7.9%）及骨髓抑制发生率（高、中、低危组分别为31.5%、31.0%、26.3%），差异无统计学意义（χ2分别为2.229、0.340，P＞0.05）。

Tab.3 Univariate analysis of prognosis in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ表3 临床Ⅲ期食管癌患者不同因素的生存情况分析

Tab.4 Multivariate analysis of overall survival in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ表4 临床Ⅲ期食管癌患者总生存多因素分析

Tab.5 Multivariate analysis of progression-free survival in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ表5 临床Ⅲ期食管癌患者无进展生存多因素分析

3 讨论

各种恶性肿瘤患者的预后与机体营养免疫状态和炎症反应水平有关，特别是食管癌患者，多数患者治疗前已呈营养不良状态，且免疫功能下降，导致机体对抗肿瘤及炎症的能力减弱。研究已证明，营养不良、炎症和免疫系统失衡会诱导肿瘤细胞增殖、转移，肿瘤血管生成，抗肿瘤治疗抵抗［3］。因此，对于食管癌患者，治疗前评估机体营养免疫状态及炎症反应水平具有重要的临床意义。

NPS 是 Galizia 等［8］建立的营养炎症评估指标，最初用于预测结直肠癌患者手术治疗的术后生存情况。目前针对该评分与食管癌的预后关系的研究多基于接受手术切除的食管癌患者。Kano 等［9］对161例行术前新辅助化疗的局部晚期食管鳞癌患者进行预后分析，结果发现治疗前NPS 低危组生存率明显优于中、高危组，5 年累积总生存率分别为78.4%、56.1%、27.2%。同样，Feng等［10］回顾性分析287例接受根治性切除术的食管鳞癌患者，结果显示术前NPS 高危为肿瘤特异性生存的独立危险因素（HR=2.903，95%CI：1.803～4.675）。目前尚鲜见关于 NPS对局部晚期食管癌患者根治性放疗后生存预后影响的研究。本研究通过对163例临床Ⅲ期食管癌预后分析，结果发现放疗前NPS 为临床Ⅲ期食管癌患者总生存及无进展生存的独立影响因素，NPS 越高的患者预后越差，与上述研究结果一致。

NPS 与食管癌患者预后相关性的机制尚不明确。白蛋白在运输脂肪酸、胆固醇以及维持细胞内环境稳定的过程中起着重要的作用［11］。低胆固醇血症会影响细胞表面受体的流动性及其传递跨膜信号的能力，导致具有免疫功能的细胞不能随着细胞膜的改变而杀伤癌细胞［12］。淋巴细胞介导细胞免疫和体液免疫，其数量减少预示免疫监视受损，利于肿瘤的侵袭及转移［13］。中性粒细胞可通过释放活性氧、精氨酸激酶等，导致细胞DNA 损伤和突变积累，促进肿瘤的发生［14］。中性粒细胞还可抑制自然杀伤细胞的活性，分泌血管内皮生长因子，加快肿瘤血管生成，促进肿瘤的生长、转移［15］。单核细胞是肿瘤相关巨噬细胞的主要来源，而肿瘤相关巨噬细胞能促进肿瘤细胞浸润，同时有抑制机体免疫应答的作用［16］。因此，NPS 能同时反映患者营养免疫状态和炎症水平，可用来预测食管癌患者的预后。

既往研究表明，常规营养、炎症指标（如PNI、NLR、LMR 等）与食管癌患者的预后相关［17-18］。然而，单一指标通常因纳入病例的个体差异、实验室标准不同等原因，导致无法建立标准统一的临界值，影响其预测患者预后的准确性。NPS 是将多个营养、炎症相关预后因素结合在一起的多维预后评估指标。本研究中组成NPS的白蛋白、总胆固醇、NLR和LMR的临界值选取并未基于ROC曲线确定，而是参考 Galizia 等［8］研究结果，但相较于应用 ROC 曲线确定最佳临界值的PNI、NLR、LMR等指标，NPS具有最大的AUC 值，且NPS是影响本组患者预后的血液学指标，这表明NPS 可以全面反映食管癌患者整体营养、炎症状态，预测价值明显优于单一指标。

本研究还分析了NPS 与放疗不良反应的关系，结果发现，NPS 较高患者≥2 级放射性食管炎的发生率显著增高，即放疗前营养不良及炎症反应活跃可能降低患者食管黏膜的放疗耐受性，这与王倩等［19］的研究结果一致，提示NPS 可有效预测食管癌患者放射性食管炎的发生及严重程度，同时也提示通过NPS 评估治疗前患者营养免疫状态和炎症水平，早期发现营养不良和炎症反应活跃并进行相应干预，有助于提高患者的放疗耐受性，对于改善预后起到积极作用。

综上所述，NPS 是接受根治性放疗的临床Ⅲ期食管癌患者预后的独立影响因素，NPS 越高的患者预后越差。放疗前NPS可反映食管癌患者营养免疫状态及炎症水平，为治疗策略的个体化选择提供一定的参考，今后还需要大样本量、前瞻性研究进一步明确NPS对食管癌预后的预测价值。