王瑞淇，王昕

1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110033； 2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110033

近年来，薄型子宫内膜发病率逐年增高，主要表现为月经过少，影响胚胎着床，也会增加自然流产的风险[1]。薄型子宫内膜是指连续2个月经周期，阴道B超监测最大卵泡直径>18 mm时，子宫内膜厚度(endometrium thickness，EMT)<7 mm[2]，主要由宫腔反复操作、内分泌失调、长期使用促排药物而致[3]，医源性因素可造成子宫内膜基底层损伤，也是最主要的病因。子宫内膜细胞由腺上皮细胞和基质细胞构成，因较高的子宫血流阻力及不充分的内膜血液灌注影响其腺上皮细胞的生长，使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平降低，从而导致血管发育不良，子宫内膜血流量减少，循环往复则发展为薄型子宫内膜[4]。目前，西医治疗薄型子宫内膜主要采用雌激素、低剂量阿司匹林、粒细胞集落刺激因子等，但长时间服用不良反应较多，甚至有子宫腺肌病和癌变等风险，治疗较为棘手[5]。近年来，中医药治疗薄型子宫内膜的报道较多，且疗效确切。基于此，本文运用中医传承辅助平台软件分析中国知网、万方、维普等数据库近10年收录的中医药治疗薄型子宫内膜的相关文献，分析药物之间的关联规律及核心药物组合，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 处方来源计算机检索中国知网、万方、维普等数据库中关于中药治疗薄型子宫内膜的临床随机对照研究及专家经验总结，以“薄型子宫内膜”“月经量少”“经水少”“闭经”“不孕”等检索词进行检索，筛选有效处方，检索时间：2011年9月30日至2021年9月30日。

1.2 处方纳入标准符合薄型子宫内膜的西医诊断标准[2，6-7]；符合月经过少或闭经的中医诊断标准[6-7]；中药汤剂需以内服为主，且有确切疗效。

1.3 处方排除标准不符合处方纳入标准者；方名不同但药物组成相同者；以中医外治法为主；动物实验类文献。

1.4 处方录入与核对将符合纳入标准的处方以一人录入、一人审核的方式精准录入进Microsoft Excel中，上传至中医传承辅助平台(V3.0)。处方用药参照2010版《中华人民共和国药典》，例如“川断”统一规范为“续断”，“山萸肉”统一规范为“山茱萸”，“夜交藤”统一规范为“何首乌藤”。

1.5 数据分析采用中国中医科学院中药研究所提供的中医传承辅助平台(V3.0)中“统计分析”和“方剂分析”功能进行用药频次统计、关联规则分析及用药规律挖掘，运用k均值和k-means 算法与网络可视化展示图，聚类分析得到药物核心组合。

2 结果

2.1 中医药治疗薄型子宫内膜高频药物分析共筛选出治疗薄型子宫内膜有效处方144首，涉及中药247味，其中用药频次≥20次的药物共26种，排在前5位依次为当归、菟丝子、熟地黄、山药、白芍，见表1。

表1 用药频次≥20次的药物分析

2.2 药物四气、五味及归经分析筛选出中药治疗薄型子宫内膜有效处方144首进行四气、五味及归经分析。四气中以温性使用频次最高，其次是平、寒、凉、热，见图1。五味中以甘味的使用频次最高，其次是苦、辛、酸、咸，见图2。归经中提示肝、肾、脾经居前3位，见图3。

图1 药物四气分析雷达图

图2 药物五味分析雷达图

图3 药物归经分析雷达图

2.3 药物组方规律分析应用关联规则进行数据挖掘，将支持度个数设为“32”，置信度设为“0.60”，得到使用频次≥30次共15个药对，排名前5依次为“当归、熟地黄”“当归、茯苓”“菟丝子、熟地黄”“菟丝子、枸杞子”“当归、丹参”，见表2。分析药物应用的关联规则，得到14组关联药物(置信度>0.60)。置信度最高的药物关联规则是：“山药->菟丝子”，其次为“茯苓->当归”“熟地黄->当归”“枸杞子->菟丝子”“鸡血藤->菟丝子”等，见表3。并采用中医传承辅助平台的网络可视化展示图，更直观看出药物不同组合之间的关系，见图4。

表2 药物组方规律分析

表3 药物关联规则分析(置信度>0.60)

图4 处方中药物网络展示图

2.4 药物核心组合分析将治疗薄型子宫内膜有效处方144首分类成6个证候群(即聚类个数设置为6)，进行聚类分析后，得到6个核心组合，见表4。聚类效果通过该平台k-means聚类算法与回归模型结合进行网络展示，见图5。

表4 药物核心组合

图5 聚类效果网络展示图

3 讨论

薄型子宫内膜属中医学“月经过少”“闭经”“不孕”等范畴。《素问·上古天真论》曰：“二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子。”由此可见，肾与月事关系之密切。肾-天癸-冲任-胞宫轴与女性的月经和妊娠的生理病理密切相关，肾乃生殖之器，先天之本，封藏精水，精水化生气血，蓄于子宫，决定女性的生长发育、生殖盛衰。子宫内膜亦为有形之物，为精血所化。肾阴为子宫内膜增长提供物质基础，肾气和肾阳为子宫内膜增长提供动力。肾精缺失，精血无以成，血海满溢不足，则冲任血少，胞宫失养，可致子宫内膜变薄；肾气亏虚，气血运行不畅，则气滞血瘀，可致月经过少、闭经；肾阳不足，胞宫失煦，则冲任虚寒，可致月经过少、闭经；或后天伤肾损伤脉络，营血外溢，瘀阻胞宫，冲任气血运行不畅，肾精不能下达胞宫营润胞脉，则子宫内膜菲薄。有学者提出，肾虚和血瘀互为因果，病久肾虚加重，推动无力，则血瘀越重，故薄型子宫内膜主要病机以肾虚为本，血瘀为标[8]。因此，补肾化瘀通络为中医治疗薄型子宫内膜的基本原则。

本研究经过软件分析，将用药频次≥20次的26味中药进行分类统计，其中补阳药6味、补气药5味、补血药5味、活血药3味、补阴药2味、收涩药2味、理气药、祛风除湿药及利水药各1味。药物中出现频次较高依次为当归、菟丝子、熟地黄、山药、白芍等。菟丝子补肾固精；熟地黄、山药滋阴填精；当归、白芍养肝以补源，疏肝以行经。

现代药理学研究表明，活血类中药可促进子宫内膜局部血液循环，从而改善子宫内膜的容受性，如当归可扩张子宫内膜血管，加快子宫内膜螺旋动脉血流速度，增加子宫内膜厚度[9]。补肾药中菟丝子有雌激素样作用，尹晓丹等[10]认为，高水平的雌激素是维持子宫内膜高容受性的关键因素，有利于子宫血管新生，可改善子宫微循环。熟地黄、山药、白芍可通过增加雌激素受体数量来调节体内雌激素水平[11-12]，这些与西医采用雌激素治疗薄型子宫内膜有异曲同工之妙。尹晓丹等[13]也提出，补肾药配伍活血药能够调控Wnt/β-catenin信号通路，使子宫内膜厚度、血管数和腺体数增加，促进内皮细胞增殖、迁移，有效改善子宫内膜容受性，还可以通过增加VEGF等血管因子的表达促进血管新生。

从四气、五味及归经的统计雷达图中可以看出，温性药物治疗薄型子宫内膜占比较大，药味多为甘味。温性药物具有温肾壮阳、暖宫散寒、温经通络的作用，可促进子宫内膜增长、温暖胞宫、通畅胞脉。有研究表明，温性药物可通过调控6-酮-前列腺素F1α、子宫内膜环氧化酶2以及VEGF的表达，增加子宫内膜动脉的血流量，改善子宫内膜的生长状态[14]。

药物归经以肝经、肾经、脾经居多。《傅青主女科》曰：“肾为肝之母，母既泄精，不能分润以养其子，则木燥乏水，而火且暗动以铄精，则肾愈虚矣。”即肝郁则肾亦郁，而欲补肝肾，需先健脾胃，气血有源，则后天得养，方可增加子宫内膜局部血液灌注。由此也印证了治疗薄型子宫内膜当从肝、肾、脾论治，在补肾化瘀的基础上辨证施治，佐以疏肝健脾来提高子宫内膜厚度。

本研究结果显示，药物组合使用频次较高的药对是当归、熟地黄。当归味甘而辛、微苦，质润，入肝、心、脾经，补血活血，调经止痛，具有血虚能补、血瘀能活、血寒能散、血燥能润的特点，是血中之气药；熟地黄味甘质润，入肝、肾经，补血滋阴，益精填髓，可“大补血虚不足”，是血中之血药。二者配伍，补血而不滞血，行血而不伤血。也有研究表明，二者配伍对于逆转薄型子宫内膜形态和功能与小剂量阿司匹林效应相同[15]。

关联分析发现，山药、菟丝子是置信度最高的组合。山药性甘平，益气养阴，为平补脾肺肾气阴之品；菟丝子性平，味辛而甘，辛以润燥，甘以补虚，为平补阴阳之品，归肝、肾、脾经，可补肝肾固精安胎。二者配伍，补而不竣，温而不燥，充盛肾精，使血海充盈、冲任通畅，可促进子宫内膜血管内皮细胞增殖，增加其腺体和血管数目，扩大上皮和间质细胞面积，使之致密，增加子宫内膜血液流动性[16]。

将中药治疗薄型子宫内膜的144首有效处方分类成6个证候群(即聚类个数设置为6)，进行聚类分析后，得到6个核心组合，体现出多数医家临证时，均从肾论治薄型子宫内膜，滋肾精、温肾阳、补肾气配以祛瘀为治疗原则，用药善用血肉有情之品，佐以疏肝健脾。

核心组合1重在滋肾健脾，兼顾先天与后天之精，补肾以充先天精水，健脾以生后天精血，充足精微物质以供内膜生长，针对脾肾两虚证。菟丝子、熟地黄补肾中阴阳、滋养精血；茯苓健脾养血、宁心安神，又可防过于滋腻碍脾生湿。现代药理学表明，菟丝子内总黄酮可提高垂体对促黄体生成素释放激素的反应性和卵巢对促黄体生成素的反应性，从而改善下丘脑-垂体-卵巢轴的调节功能[17]。熟地黄可通过提高血液中血红蛋白和红细胞数量来促进血液生成，从而改善子宫内膜血液供应[18]。

核心组合2、4、5重在温肾阳活血，多针对肾阳虚血瘀证。淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天、蛇床子补肾壮阳，以养先天；紫河车为血肉有情之品，培补内膜；丹参、牛膝、鸡血藤补肾活血，通胞脉之血，脉道通畅，精血下注胞宫，胞宫得充，内膜必长，丹参还具有抗炎、减轻细胞凋亡、促进组织修复与再生等作用，以保护组织器官[19]。

核心组合3、6重在补肾气疏肝，肾藏精、肝藏血，肝肾同源，养肝疏肝柔肝以助精血互化、行冲任之滞，针对肾气虚肝郁证。黄芪补中升阳之要药；香附、川芎、郁金理气解郁。

综上所述，中医药治疗薄型子宫内膜多从肾论治，滋肾精、温肾阳、补肾气配以活血化瘀为治疗原则，并佐以疏肝健脾[20]，阴阳并补，标本兼治，可补胞宫络脉之虚，又缓消胞宫络脉之瘀，胞络充盈，内膜得生，为临床应用提供理论依据。