游盛俊 张洪玲 饶靖红 周爱秀 董珍珠 陈桂莲 吕育纯 苏密龙

子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）是一种发生于女性生殖系统的具有侵袭性生长特性的肿瘤，通过流行病学调查发现其整体发病率有呈进行性增长的趋势[1]。目前多使用分段刮宫法对其进行初步筛查，漏诊率较高，宫腔镜检查虽可降低漏诊率，但其为有创检查，且可能存在肿瘤播散的风险[2]。因此，在临床工作中笔者努力寻找新的诊断方法，相关研究提示糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）在EC患者静脉血中存在升高的现象，但也有研究发现，仅有1/3左右的EC患者出现CA125增高[3]。因此，本研究尝试使用一些新的检验指标，来改善EC早期诊断的特异度及灵敏度。如中性粒细胞计数（neutrophil count，NEU）与淋巴细胞计数（lymphocyte count，LYM）的比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）是近来新发现的机体炎症相关状态的评价指标，有研究表明炎症反应与肿瘤预后相关，甚至有学者发现NLR与卵巢及宫颈恶性肿瘤预后相关[4]。血浆D-二聚体是人体脉管系统中纤维蛋白原降解后的相关产物，研究证实其在乳腺癌患者中高表达，并且与肿瘤的临床分期及五年生存率密切相关[5]。本研究回顾性分析我科2017年3月—2020年3月完成手术并且有明确病理诊断的154例患者，旨在探讨NLR、CA125、血浆D-二聚体三个指标在研究对象中的表达水平及上述指标联合检测在EC诊断中意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年3月—2020年3月于我科住院且经手术治疗并有明确病理诊断的154例患者的临床资料。按病理诊断结果将患者分为子宫内膜良性肿瘤组（病理结果为子宫内膜息肉）83例及子宫内膜恶性肿瘤组（病理类型均为EC）71例。子宫内膜良性肿瘤组年龄39～69岁，平均（55.86±7.67）岁。子宫内膜恶性肿瘤组年龄33～73岁，平均（54.38±6.63）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。再将子宫内膜恶性肿瘤组按肿瘤分期分为早期（Ⅰ～Ⅱ期）组41例，中晚期（Ⅲ～Ⅳ期）组30例。纳入标准：（1）均有完整的临床病史资料；（2）手术切除肿物均原发于子宫内膜；（3）均为首次手术。排除标准：（1）术前使用过免疫制剂、激素、放化疗者；（2）既往有慢性感染性疾病者；（3）合并自身免疫性疾病者；（4）身体其他部位合并肿瘤者；（5）存在血液系统及相关性疾病者。

1.2 方法

采样和检测：于术前1周内采集患者空腹状态下外周静脉血，并检测血清NEU、LYM、CA125及血浆D-二聚体水平，并进一步计算NLR值（NLR=NEU/LYM）。采用化学发光免疫分析法对CA125进行检测，对外周静脉血中血浆D-二聚体的检测使用免疫比浊法进行。所有检测均严格按照相关标准流程进行，术中切下组织标本于我院病理科处理后进行相关病理学检测。

1.3 统计学处理

应用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计数和计量资料分别用率（%）、 （±s）表示，分别采用χ2、t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。受试者工作特征（receiver operating characterristic，ROC）曲线是在数据处理过程中的一种坐标图式的分析工具，在本研究中所有收集的最终数据均用其分析表达。

2 结果

2.1 两组患者NLR、CA125及血浆D-二聚体的比较

子宫内膜恶性肿瘤组NLR、CA125、血浆D-二聚体表达水平均显著高于子宫内膜良性肿瘤组，差异有显著统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 两组患者NLR、CA125及血浆D-二聚体水平比较（±s）

表1 两组患者NLR、CA125及血浆D-二聚体水平比较（±s）

分组 NLR CA125（U/mL） 血浆D-二聚体（mg/L）子宫内膜良性肿瘤组（n=83） 1．80±0．64 10．88±4．37 0．18±0．08子宫内膜恶性肿瘤组（n=71） 2．33±0．98 21．69±9．66 0．36±0．17 t值 3．908 8．687 7．546 P值 ＜0．001 ＜0．001 ＜0．001

2.2 子宫内膜恶性肿瘤早期组和中晚期组NLR、CA125及血浆D-二聚体水平比较

早期组的NLR和血浆D-二聚体的表达水平低于中晚期组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；中晚期组CA125的表达水平显著高于早期组，差异有显著统计学意义（P＜0.01），见表2。

表2 子宫内膜恶性肿瘤早期组和中晚期组NLR、CA125及血浆D-二聚体水平比较（±s）

表2 子宫内膜恶性肿瘤早期组和中晚期组NLR、CA125及血浆D-二聚体水平比较（±s）

分组 NLR CA125（U/mL） 血浆D-二聚体（mg/L）早期组（n=41） 2．19±1．01 14．82±2．65 0．34±0．16中晚期组（n=30） 2．51±0．92 31．07±7．62 0．38±0．18 t值 -1．379 -11．193 -0．796 P值 0．172 ＜0．001 0．429

2.3 NLR、CA125和血浆D-二聚体单项及三项联合检测在EC诊断中的效果

CA125诊断EC的曲线下面积为0.710，NLR诊断EC的曲线下面积为0.620，D-二聚体诊断EC的曲线下面积为0.752，联合检测诊断EC的曲线下面积为0.787，见表3、图1。

图1 NLR、CA125和血浆D-二聚体单项及三项联合检测在EC诊断中的效果

表3 NLR、CA125和血浆D-二聚体单项及三项联合检测在EC诊断中的效果

3 讨论

目前，在欧美女性中，EC的发病率位居生殖系统相关恶性肿瘤首位，其总发病率及病死率每年增加1%～2%，这些数据应引起临床医师的充分重视[6]。我国EC发病率与年龄呈正相关，其中85%的患者在50岁以后确诊，其早期五年生存率约为95%，中晚期下降至16%～67%[7]。因此，尽早识别EC患者对其整体预后有举足轻重的作用。本研究主要探讨在术前检测患者外周静脉血中NLR、CA125及血浆D-二聚体表达水平是否有助于对EC早期诊断。

CA125是学者Bast1981年发现的一种糖蛋白，临床上常用来诊断卵巢恶性肿瘤，吴颖等[8]在对70例子宫内膜病变患者的研究中发现EC患者CA125表达水平显著高于子宫内膜良性肿瘤组（P＜0.05），类似的结论同样存在于包香香等[9]对51例EC患者及40例子宫内膜良性病变患者的研究中，EC患者CA125表达水平显著高于子宫内膜良性病变患者（P＜0.05），与本研究结果相一致，即EC组在CA125表达水平方面显著高于子宫内膜良性肿瘤组（P＜0.01）。夏丽等[10]对120例EC患者的临床资料进行分析，发现EC患者CA125表达水平与肿瘤分期呈正相关，中晚期组CA125表达显著高于早期组（P＜0.01），这与本研究结论相一致。根据荐桂丽等[11]的研究，导致这一结果的可能原因为早期恶性肿瘤细胞尚未分泌CA125，导致CA125未明显升高,而中晚期恶性肿瘤细胞分泌CA125量明显增加。

随着科研技术的不断飞跃，细胞及分子研究日益成熟，部分研究发现炎性分子参与组成肿瘤发生及发展的相关微环境，并且发现机体内环境稳态受炎症反应影响[12]。因此对于炎症反应的研究可以从细胞甚至分子层面了解恶性肿瘤，这为后续治疗提供证据支持。有研究表明NLR可作为部分生殖系统恶性肿瘤的预后因素，如卵巢癌、子宫内膜癌等[13]。本研究结果显示，子宫内膜恶性肿瘤组NLR显著高于子宫内膜良性肿瘤组，其原因为NEU相对升高和/或LYM相对减低。NEU在机体稳态变化时首先发生变化，NEU在肿瘤生长过程中表现出积极的促进作用。LYM是机体免疫反应主要细胞，LYM的降低导致机体免疫功能相对下降，从而为肿瘤的发生及发展提供有利条件。相关研究证实，某些恶性肿瘤表面能表达T淋巴细胞抑制分子，从而导致肿瘤相关性T淋巴细胞活化受阻并出现持续性凋亡[14]。王兴等[12]通过对155例子宫内膜病变患者的研究发现NLR与子宫内膜癌发生、发展及预后相关，结合本研究结果，提示在临床工作中可以尝试使用NLR鉴别EC与良性子宫内膜病变，对于NLR异常升高者应进一步进行检测。有学者发现炎症指标与肿瘤分期存在相关性，根据秦佳睿[15]对335例子宫内膜病变手术治疗患者临床资料的研究，发现患者血清中NLR水平越高，其肿瘤的分期越晚，深肌层浸润可能性越大，但本研究结果显示早期及中晚期恶性肿瘤NLR差异无统计学意义，与现有研究结果不符，可能原因为本研究晚期EC患者数量相对较少，相关研究数据代表性有待加强，具体应于下一步研究中增加Ⅲ～Ⅳ期患者数量以提高结论的说服力。

血浆D-二聚体是一种小分子降解产物，是人体脉管系统中最简单的纤维蛋白原降解产物。有研究表明在卵巢癌患者体内，肿瘤组织的侵袭性生长造成血管内皮细胞损伤，从而导致人体内促凝和纤溶两大系统的平衡被打破，使患者外周静脉血中血浆D-二聚体的表达水平出现增高的现象[16]。同为女性恶性生殖系统肿瘤，本研究发现在EC患者中同样存在血浆D-二聚体高表达的现象，且该现象发生率显著高于子宫内膜良性肿瘤患者，这与兰新志[17]对89例子宫内膜肿瘤患者血浆D二聚体水平的研究结果相符，进一步说明了恶性肿瘤患者机体常常处于相对性高凝状态，这为肿瘤患者抗凝治疗提供依据。但本研究还发现早期及中晚期恶性肿瘤组在D-二聚体表达方面无显著性差异，而李苗皊[18]通过对92例子宫内膜癌患者血脂及凝血指标的研究发现，血浆D-二聚体表达随肿瘤分期的增高而增高，差异有统计学意义（P＜0.05），造成这一差异的原因可能为本研究为单中心、小样本研究，代表性不强，且早期与中晚期患者数量有一定差距，可能会造成结果存在部分偏倚，因此需在进一步的研究中明确。

在临床工作中，现有检测方式均存在不足，因此进行联合检测成为新的研究方向，本研究将NLR、CA125及血浆D-二聚体进行联合检测，发现在EC患者中存在NLR、CA125及血浆D-二聚体异常升高，并且发现联合检测显著提高了EC诊断的效果，因此对NLR、CA125及血浆D-二聚体进行联合检测可尝试用于EC的早期诊断。但考虑本研究为回顾性研究，且研究中纳入的样本量相对较小，缺乏多中心数据支撑，部分结果可能存在不可避免的偏倚，因此在今后的研究中应进一步完善，这也为今后的研究提供了更多方向。