黄麓颖， 李程玉(综述)， 阳 慧(审校)

血管内皮细胞生长因子受体1(vascular endothelial growth factor receptor 1，VEGFR1)是一种跨膜转运受体，包括VEGFR-1/Flt-1和sVEGFR-1/sFlt-1两种异构体，主要在微血管内皮细胞和冠状动脉中表达[1]，参与对血管的形成和重塑[2]。此外，VEGFR1在单核-巨噬细胞、造血干细胞的细胞膜上表达，参与调控细胞内氧化应激反应、抑制细胞凋亡、促进细胞迁移[3]、促进造血干细胞分化和趋化因子/细胞因子分泌[4]，与恶性肿瘤[5]、缺血性疾病和某些炎症有一定的关系[6]。既往文献报道称VEGFR1通过参与微血管形成、调节氧化应激、抑制细胞凋亡等多种过程，可以减轻心肌缺血/再灌注损伤，本文就其研究进展综述如下。

1 血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族及VEGFR1

VEGF是糖蛋白家族的一员[7]，通过二硫键交联把两个相同单体结合形成二聚体，该结构是发挥生物活性的主要形式[1，8]。VEGF目前主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和胎盘生长因子(placental growth factor，PIGF)这7种亚型[7]。VEGF是一种血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，主要参与造血干细胞的招募、单核细胞-巨噬细胞的迁徙和血管内皮细胞的增殖，在血管新生及血管保护中具有重要的作用。VEGF受体有三种分型：VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3，这三型之间结构和生物学功能各有不同[9]。虽然VEGF-A是通过结合和激活VEGFR2发挥体内大部分生物学作用，但VEGF-A与VEGFR1的亲合力是最高的[5，10]。此外，VEGF-B通过与VEGFR1的结合发挥其主要的生物学作用[6，11]。PIGF也能与VEGFR1特异性结合。

2 VEGFR1的心肌保护作用

研究表明，在一定病理情况下血管VEGF-B及VEGFR1的作用也不可忽视，特别是在缺血/缺氧情况下，VEGFR1变化十分显著[12]。还有研究表明，VEGF-B可激活VEGFR1，阻止心血管内肿块的脱落，并随着时间的推移，维持心肌收缩力[13-14]。Arsic等[15]通过腺病毒转染了不同剂量的VEGF-A cDNA，发现VEGFR1的表达上调，而心肌纤维的结构得到不同程度的改善。有研究证明，VEGFR1基因敲除小鼠因心力衰竭导致死亡率显著升高，心脏也由于巨噬细胞浸润和心肌纤维化，表现出明显的心肌肥厚和心功能不全[16]。这些研究结果提示，VEGFR1通过与VEGF家族多种因子的相互作用，在病理情况下发挥心肌保护作用。

3 VEGFR1在心肌缺血/再灌注中的作用

目前认为心肌缺血/再灌注损伤产生的原因为氧自由基大量生成、心肌细胞持续凋亡、微血管受损等。近年来，心肌缺血/再灌注损伤的病理生理研究有了很大的进展，多种药物的临床前试验结果取得了良好的成果，但在大多数临床实践中，预防心肌缺血/再灌注损伤的难度仍然较大。

3.1VEGFR1调节氧化应激 心肌缺血/再灌注损伤的原因之一是氧化应激反应导致大量氧自由基生成，引起心肌细胞坏死和凋亡，因此，抗氧化应激尤为关键。目前，重要的应对方式为缺血预处理，旨在抑制再灌注早期活性氧(reactive oxygen species,ROS)暴发式产生，从而减少心肌顿抑，但是效果并不稳定，且临床实施难度较大[17-18]。研究发现，VEGF-B与VEGFR1相互作用，可以影响雌激素相关受体a(estrogen-related receptor a，ERRa)及其共活化剂过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)的表达[19]。PGC-1α是心脏氧化代谢的关键调节因子，主要激活细胞线粒体抗氧化反应，防止氧化应激损伤[20-21]。当细胞处于氧化应激时，VEGFR1-VEGF-B相互作用，促使PGC-1α上调。PGC-1α通过影响线粒体电子传输和Foxo3a的直接作用导致ROS降低，避免ROS积累对细胞的毒性作用，与此同时，VEGF-B促使内皮细胞迁移[22]，促进微血管形成，恢复心脏功能。心肌缺血/再灌注初期产生的大量ROS也可参与调节PGC-1α。在缺血环境中，腺苷酸活化蛋白激酶激活ROS，提高细胞能量供应[23]，当再灌注时由于氧供突然增加，过量的ROS产生大量的复合物I，通过沉寂信息调节因子激活PGC-1α，激活抗氧化反应[24]。此外，当再灌注导致线粒体功能受损时，细胞能量供应受到影响，PGC-1α通过与VEGFR1的相互作用，促进VEGF的表达[25]，调节氧化应激，从而保证能量供应，降低无氧代谢产物堆积，维持细胞正常功能[26]。总之，在心肌缺血/再灌注过程中，VEGFR1通过与PGC-1α的相互作用，使心肌细胞在能量需求和抗氧化保护之间取得平衡，避免大量氧自由基生成，保护心肌细胞。

3.2VEGFR1抑制心肌细胞凋亡和预防心肌梗死

再灌注损伤的后果就是心肌细胞大量死亡导致急性心肌梗死。远端肢体缺血后处理是一种有效的预防心肌缺血/再灌注损伤的方法，可以减少心肌梗死面积，尽早恢复心功能[27]。当心肌再灌注时，由于氧供突然增加，线粒体膜蛋白表达增加，凋亡蛋白从细胞质转运到线粒体，促进细胞色素C的释放，进而激活Caspase级联启动细胞凋亡过程，而位于线粒体壁的抗凋亡蛋白可以抑制细胞色素C的释放[28]。因此，凋亡蛋白/抗凋亡蛋白比值可决定凋亡损伤后细胞凋亡或存活水平。通过早期的远端肢体缺血处理，促使肌肉细胞缺血及VEGFR1-STAT3信号激活[29]。有研究证实，调节凋亡蛋白/抗凋亡蛋白比值，可起到心肌细胞保护作用[30-31]。VEGFR1在预防心肌梗死方面的作用机制尚不明确，仅在部分心血管病患者中观察到随着病情加重VEGFR1/抗凋亡蛋白比值有所升高[32]，认为可能是VEGFR1生血管能力和抗凋亡蛋白的抗凋亡能力相互作用的结果。

3.3VEGFR1促微血管生成 虽然再灌注消除了心外膜循环的血流阻塞，但由于原有的血栓脱落和新血栓的形成、间质水肿对小血管的压迫、血管收缩等多种原因，远端血流仍然严重受损，进一步加剧了心脏的损伤。因此，微循环的形成和远端血流的恢复显得尤为重要。VEGFR1的促微血管生成作用主要与VEGF家族的相互作用有关[33]。尽管VEGF-A是通过结合和激活VEGFR2发挥生物体内大部分生物学作用，但由于VEGFR1与VEGF-A的高度亲和力[14]，在极端情况下具有更好的调节能力，可以激活有丝分裂原活化蛋白激酶，实现VEGF-A的有丝分裂原特性，诱导内皮细胞增殖[34]。另外，VEGF-A可以提高血浆酶原活化因子和血浆酶原活化因子抑制因子-1的mRNA表达，增加血浆酶原活化因子的活性，促进细胞外蛋白水解，进而促进新微血管的形成。VEGF亚型中，VEGF-B通过与VEGFR1的结合发挥其主要的生物学作用。早期普遍认为，与VEGF-A不同，VEGF-B并不参与诱发内皮细胞增殖的作用[35]，但是基因敲除实验证明VEGF-B缺失的大鼠心脏更小，并且在实验性心肌缺血后其损伤修复也较延迟[36]，通过VEGFR1抑制VEGF-B的作用，亦能抑制心肌缺血后的血管形成[37]。这些研究都能证明，VEGFR1-VEGF-B在心脏的侧支循环形成及修复中发挥了重要的作用。此外，在病理(如缺血、血管受损)情况下，PIGF通过激活VEGFR1特异性地促进VEGF-B的分泌，增强了新血管形成以及内皮细胞增殖、迁移和存活等过程[38]，通过相关实验亦证明，PIGF与VEGFR1能够恢复心肌细胞血氧供应[39]。简而言之，VEGFR1通过与VEGF家族的相互作用，促进微血管生成，恢复远端血流，保证心脏基本功能。

4 结语

VEGFR1作为一种多功能细胞因子受体，其靶向治疗药物可以用于预防心肌缺血/再灌注损伤，或者用于提升现有药物的效果。同时，VEGFR1参与调节细胞因子分泌、内皮细胞增殖、血管形成和重塑、细胞凋亡等生理活动，可以成为心肌重塑、减缓心肌梗死和心力衰竭的潜在靶点，这为临床提供了一种新思路，具有重要的应用价值。