孔令通， 杨灿洪， 陈家镒， 吕田明

脑白质变性(white matter lesions,WML)是脑小血管病影像学特征之一，反映了脑微血管内皮功能障碍，包括血-脑屏障功能障碍、血管舒张功能受损、血管硬化、髓鞘损伤等，是脑卒中、血管性痴呆的常见原因[1]。颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)是亚临床动脉粥样硬化的标志，可预测心血管疾病的风险[2]。血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平的升高与血管损伤相关[3]，是脑卒中、脑小血管病及相关认知功能障碍的潜在危险因素[4]。cIMT与Hcy在脑血管疾病的发病机制中作用不同，二者可能存在互相补充的作用。目前，关于cIMT与WML的相关性文献报道不多，主要针对cIMT与WML的相关性进行探讨[5-9]，但cIMT对WML的预测价值尚不明确，cIMT与Hcy联合能否提高对WML的预测价值仍鲜见报道。鉴此，本研究对此进行探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性收集2019年1月至2021年3月南方医科大学第三附属医院神经内科收治的WML患者427例。纳入标准：(1)年龄≥40岁；(2)经头颅MRI检查确诊WML；(3)临床病历资料完整，包括住院期间的血脂、血尿酸、Hcy、颈部血管彩超等检查结果。排除标准：(1)合并非血管源性的白质病变(包括多发性硬化、脑白质营养不良等)、恶性肿瘤、痴呆、精神疾病。

1.2资料收集 通过医院电子病历系统收集研究对象的性别、年龄、病史等一般临床资料，以及住院期间完整的血脂、血尿酸、Hcy、颈部血管彩超、头颅MRI等检查结果资料。高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南(2018年修订版)》[10]，糖尿病诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[11]。血脂、血尿酸、Hcy等血液学指标采用贝克曼ANL AU5800全自动化生化分析仪进行检测。应用美国GE LOGIQ E9超声诊断仪进行颈部血管彩超检查，记录cIMT。应用飞利浦(Philips Medical Systems Greater China)1.5T或3.0T高场强全身MRI扫描仪进行头颅MRI检查，标准头线圈，包括T1加权像(TR/TE：2 045/20 ms)、T2加权像(TR/TE：4 000/107 ms)和FLAIR序列(TR/TE：9 000/120 ms，反转时间：2 500 ms)，常规横断面扫描。

1.3Fazekas量表评分和分组方法 由两位临床经验丰富的神经科医师采用双盲法进行Fazekas量表评分[12]，有异议者由第3位神经科医师再次评估后决定。脑室旁白质病变评分：(1)1分，帽状或者铅笔样薄层病变；(2)2分，病变呈光滑的晕圈；(3)3分，不规则的脑室旁高信号，延伸到深部白质。深部白质病变评分：(1)1分，点状病变；(2)2分，病变开始融合；(3)3分，病变大面积融合。取两部分评分中的最高分，以1分为WML轻度组(258例)，≥2分为WML中重度组(169例)。

2 结果

2.1WML轻度组与WML中重度组的临床资料比较 本研究纳入的427例WML患者中，WML轻度组258例，WML中重度组169例。与WML轻度组比较，WML中重度组年龄更大，男性占比更高，高血压、糖尿病、冠心病患病率更高，总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平更低，而Hcy水平更高，cIMT更厚，差异有统计学意义(P<0.05)。但两组尿酸、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)，以及吸烟史、饮酒史情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 WML轻度组与WML中重度组的临床资料比较

2.2中重度WML的危险因素分析结果 采用二分类logistic回归进行分析，将表1中P<0.100的指标纳作自变量，以WML严重程度为因变量(轻度=0，中重度=1)。结果显示，较大的年龄、合并高血压、合并糖尿病、更高水平的Hcy和右侧cIMT是中重度WML的独立危险因素(P<0.05)。见表2。进一步将右侧cIMT、Hcy以四分位数分为四个等级，并以此进行二分类logistic回归分析，调整混杂因素后结果显示，cIMT>1.10 mm者发生中重度WML的风险是cIMT<0.90 mm者的3.167倍；Hcy>15.35 μmol/L者发生中重度WML的风险是Hcy<10.49 μmol/L者的8.609倍。见表3。

表2 二分类logistic回归分析中重度WML的危险因素结果

表3 不同等级cIMT、Hcy对中重度WML发生的影响分析结果

2.3右侧cIMT、Hcy评估WML严重程度的效能分析结果 ROC曲线分析结果显示，右侧cIMT、Hcy均具有评估WML严重程度的价值(P<0.05)，其截断值分别为1.05 mm和13.10 μmol/L。联合二者可提高评估WML严重程度的效能，灵敏度为69.23%，特异度为77.52%。见表4，图1。

表4 Hcy和右侧cIMT评估WML严重程度的ROC曲线分析结果

图1 右侧cIMT、Hcy评估WML严重程度的ROC曲线图

3 讨论

3.1WML又称白质疏松症或白质高信号，是一种影像学描述，为脑小血管病的影像学表现之一，专门指血管源性的WML，需与多发性硬化及其他脑病等区别开来。虽然WML的发病机制仍未完全清楚，但主要观点认为其与脑小血管系统有关[13]。既往研究认为WML与年龄、高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟等因素有关[14]。本研究结果显示，中重度WML与年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、总胆固醇、甘油三酯、VLDL、Hcy及双侧cIMT等因素有关；进一步的logistic回归分析结果显示，较大的年龄、合并高血压、合并糖尿病以及较高水平的Hcy、右侧cIMT等是中重度WML的独立危险因素。因此，积极防治高血压、控制血糖、降脂、降Hcy等措施可降低WML的发生风险，延缓疾病的进展。

3.2既往研究发现cIMT与WML体积有关[2]。在60岁以上的非痴呆老年患者中，cIMT的增加与脑室周围WML的严重程度显著相关，但与皮质下白质病变的严重程度无显著关联[15]。在一项针对阿尔茨海默病和血管性痴呆患者的研究中，增厚的cIMT可增加颞叶的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)及WML体积，从而表现出更差的记忆力[16]。这些研究都证实了cIMT与WML严重程度呈正相关。cIMT增厚可能导致颅内动脉小血管疾病或大动脉壁的变化，使脑微循环改变并产生弥漫性低灌注和慢性脑缺氧，进而导致神经退行性变化。此外，研究发现左右两侧cIMT存在差异，未经治疗的高血压患者中，左侧cIMT比右侧cIMT更厚[17]，这是由于左侧颈总动脉由主动脉弓分出，血流动力学的影响占主导地位所致。本课题组的前期研究发现，在年龄≥50岁的WML患者中，其左侧颈部血流速度比右侧更快[18]。此外，还有研究发现右侧cIMT可独立预测心血管事件的发生[19]，这与本研究结果相似。

3.3有研究表明，Hcy水平与脑白质病变相关[20]，较高的Hcy水平与阿尔茨海默病等认知障碍疾病显著相关[21-22]。Hcy对内皮细胞有毒性作用，高水平的Hcy可导致血管损伤[23]。Hcy已被证明可导致内皮细胞损伤和内皮一氧化氮释放的功能异常，引起内皮细胞介导的血管舒张功能受损[24-25]。Hcy还可产生直接毒性作用和促凋亡作用，引起神经脱髓鞘和神经原纤维缠结[26-27]，上述损害均可导致WML。有研究发现，当Hcy≥15 μmol/L时，可预测脑卒中的发生，并与认知水平下降有关[28-29]。本研究也发现，WML中重度组的Hcy水平显著高于WML轻度组，且Hcy>15.35 μmol/L者罹患中重度WML的风险是Hcy<10.49 μmol/L者的8.609倍，这与既往研究结果相似，提示降低Hcy有助于减少WML的发生，延缓疾病的进展。

3.4本研究将右侧cIMT与Hcy联合绘制ROC曲线，所得曲线下面积和灵敏度均高于单纯右侧cIMT或Hcy，提示二者联合有利于提高其评估WML严重程度的效能，且二者在临床上容易获得，为评估和预测WML的严重程度提供了良好的指标。但本研究也存在以下不足：(1)本研究为回顾性研究，需要进一步动态地研究WML严重程度变化与右侧cIMT、Hcy水平变化的关系。(2)研究对象为单中心病房的WML患者，伴有多种危险因素，结果不能代表一般人群中WML的情况，未来需扩大样本量，纳入更多种人群进行研究。(3)本研究采用Fazekas量表评分对WML严重程度进行分级，虽简单易行，但不同观察者可能存在差异，未来可考虑使用影像测量软件或人工智能等方法计算WML的体积，更精确地分析其与cIMT、Hcy水平之间的联系。

综上所述，cIMT、Hcy是中重度WML的独立危险因素，联合右侧cIMT和Hcy能提高对WML严重程度的评估效能，二者均是临床中容易获取的指标，在临床中有较好的应用价值。