1 病例介绍

1.1病例资料 患者，男，61岁，2011年初体检无异常，6月底出现左眼巩膜充血红肿，在外院诊断为巩膜炎，予滴眼液治疗。约1周后患者出现咳嗽，咳白色泡沫黏痰，外院胸部CT示两肺多发散在结节(见图1)。我院门诊结合患者年龄及胸部CT高度怀疑肺内转移瘤，建议其到外院行正电子发谢计算机断层显像(PET-CT)检查。PET-CT诊断为：(1)两肺多发结节，氟代脱氧葡萄糖代谢不同程度增高，考虑右下肺基底段肺癌并肺内转移可能，不排除转移瘤，请结合临床，必要时穿刺活检；(2)右下胸膜轻度增厚、粘连。患者未进行任何治疗，仍有左眼巩膜充血红肿，咳嗽，咳白色泡沫黏痰，间断发热，体温波动在38～39 ℃，伴有全身乏力，食纳差，为进一步明确诊治于2011年7月8日到上海第二军医大学第二附属医院就诊，门诊CT下定位行肺部结节穿刺术，取出条形物2条送检。病理结果提示“右下叶坏死性肉芽肿性病变”，于2011年7月18日拟诊“Wegener肉芽肿(Wegener′s granulomatosis,WG)”收住院。

1.2实验室检查 尿常规示：尿潜血(++)，白细胞(+)，尿蛋白(+)。红细胞沉降率119 mm/h。C-反应蛋白81.60 mg/L。肿瘤指标：细胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)1.69 μg/L，癌胚抗原1.66 μg/L，糖类抗原19-9(CA19-9)0.60 U/ml。粪常规、血常规、凝血系列、血电解质、甲状腺功能、肝肾功能均正常。鼻窦CT示：副鼻窦未见明显异常。超声检查结果示：肝内钙化灶，胆囊息肉，双侧甲状腺占位，结节性甲状腺肿部分伴囊性变可能。心电图检查结果示：窦性心律，正常心电图。结核抗体测定阴性。自身免疫检查结果示：抗核抗体1∶100，抗核抗体1∶1 000，抗核抗体1∶10 000均阴性。丝氨酸蛋白酶 3(proteinase 3,PR3)-抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)阴性；抗髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)-ANCA阳性；核周ANCA(p-ANCA)弱阳性；胞质ANCA(c-ANCA)阴性。甲状腺抗体阴性。抗酸染色镜检未见抗酸杆菌，结核菌素实验(-)。颈椎MRI检查结果示：右侧椎动脉起始部可疑局部狭窄。24 h尿蛋白定量518 mg/24 h。复查尿常规检查结果示：尿潜血(++)，白细胞(+)，尿蛋白(++)，尿红细胞计数104.9个/μl，尿白细胞计数26.4个/μl。复查胸部CT结果示：双肺多发结节。尿常规结果示：尿蛋白(+)，尿红细胞计数91.7个/μl。肝肾功能结果示：总胆红素7 μmol/L，白蛋白37 g/L，丙氨酸氨基转移酶55 U/L，天冬氨酸氨基转移酶28 U/L，γ-谷氨酰基转移酶64 U/L，肌酐96 μmol/L。

1.3病理标本检查 门诊CT下定位行肺部结节穿刺术送检，病理结果示：右下叶坏死性肉芽肿性病变，急慢性炎细胞浸润，多核组织细胞反应，有微灶炎性坏死、纤维组织增生，可见2个管腔样结构，管壁水肿，纤维增生，正常管壁结构消失，但未见纤维素样坏死及明显炎细胞浸润。在B超引导下行经皮右肾穿刺活检术，分别送光镜、免疫荧光检查。肾脏病理结果示：局灶节段硬化性肾炎，伴“新月体”形成。

1.4治疗过程 入院行相关检查后，予头孢替安抗感染，盐酸氨溴索止咳化痰，予醋酸泼尼松40 mg，1次/d，奥美拉唑抑酸护胃，氨基酸钙片防治骨质疏松，治疗后患者咳嗽、咳痰逐渐消失。复查24 h尿蛋白定量及尿常规，在B超引导下行经皮右肾穿刺活检

术送检，结合病理结果，予醋酸泼尼松40 mg，1次/早，醋酸泼尼松20 mg，1次/晚，联合环磷酰胺0.8 g静滴，1次/月，辅以氨磷汀保护正常细胞，雷莫司琼止吐，奥美拉唑抑酸护胃。经治疗病情好转(见图2)。出院后，患者未遵医嘱进行治疗，受凉后出现鼻塞、流清涕、间断鼻出血、稍活动后胸闷气短等症状。

图1 治疗前CT所见

2 讨论

WG是一种病因不明的罕见的多系统疾病。病理表现以坏死性肉芽肿和坏死性多血管炎为主要特征[1]，与显微镜下多动脉炎及变应性肉芽肿同属于ANCA相关性血管炎[2]。本病临床表现多种多样：典型性WG表现为三联征：上下气道坏死性肉芽肿(发生率为70%～100%)、坏死性肾小球肾炎和坏死性血管炎，其中肺泡出血发生率约为15%，肾损伤约为80%；不典型者仅见皮肤、关节、眼部、中枢神经系统等某一部位受累[3]，易被误诊。本病好发于25～50岁，发病率较低，但病死率较高，未经治疗的WG病死率高达90%[4]。2011年初，美国肾脏病学会、美国风湿病学会及欧洲风湿病学会联合提出将“韦格纳肉芽肿”这一名称更新为“肉芽肿性多血管炎”，更名原因主要基于对本病病因、发病机制及病理学特点认识的提高。基于习惯及参考较多文献，临床实践中仍习惯用WG或韦格纳肉芽肿，故本文沿用WG的名称。近年来国内外对WG报道越来越多，本文报道WG 1例并进行文献复习，以提高对该病种的认识。

2.1WG诊断 结合本例患者病史、体征及辅助检查，符合1990年美国风湿病学会制定的诊断标准。(1)鼻或口腔炎症：口腔溃疡、化脓、鼻衄；(2)胸部X光异常：结节、固定渗出、空洞；(3)尿沉淀异常：微量血尿(红细胞>5个/高倍视野)或红细胞变形；(4)活检表现为肉芽肿性炎症，组织学改变表现为动脉壁或血管周或血管外(动脉或细动脉)的肉芽肿性炎症。具有以上4项中的2项或以上，可诊断为WG，诊断灵敏度为88.2%，特异度为92%[5]。

2.2WG易误诊 90%以上WG患者可表现为鼻塞、流涕、鼻出血等上呼吸道症状，且多为首发。80%的患者肾脏受累，表现为蛋白尿、血尿等。高达50%的患者眼部受侵犯，表现为眼球突出、结膜炎、复视等[2]。周新荣和张木勋[6]于2010年报道了1例以发热待查收治的WG患者。Koyama等[7]报道了1例28岁女性患者，仅表现为单侧大量胸腔积液，颈部少量紫癜，上呼吸道及肾脏无累及。在用免疫抑制剂治疗过程中，有无菌性支气管胸膜瘘形成。血清PR3-ANCA 110 μ/ml(正常参考值<3.4 μ/ml)，C反应蛋白20.5 mg/dl(正常参考值<0.2 mg/dl)，尿常规正常，胸片示左侧大量胸腔积液，胸腔穿刺提示为

渗出液，纤维支气管镜灌洗液及皮肤活检证实为WG。West等[8]指出7%～45% WG患者可并发弥漫性肺泡出血。WG患者可有耳鼻喉症状，表现为鼻塞、鼻出血、鼻部结痂、鼻窦炎、鞍鼻及鼻中隔穿孔。肉芽肿性炎症浸润邻近组织破坏了鼻骨及鼻软骨。还可表现为中耳及内耳疾病、声门狭窄等。鼻窦及副鼻窦处的持续性的肉芽肿或分散的新生肉芽肿的形成也会累及腭、眼眶、垂体或脑膜等。有研究报道了1例以眼部病变首发的WG患者，55岁，女性，表现为右侧上下眼睑肿胀、复视、眼球突出，通过临床、影像学、病理学检查排除慢性真菌性静脉窦炎后，确诊为局限性WG[9]。本例患者以眼部巩膜炎为首发症状，曾诊断为巩膜炎。后在诊治的过程中，亦曾高度怀疑为肺部转移瘤。因此，对于类似病例，临床医师应该深入了解，作出谨慎的诊断。

2.3ANCA与WG密切相关 近年发现，ANCA与WG发病密切相关。推测坏死性血管炎及肉芽肿的形成是中性粒细胞颗粒蛋白炎症和免疫反应相互作用的结果。ANCA有两种形式：c-ANCA主要以PR3为靶点；p-ANCA主要以MPO为靶点。这些ANCA的靶向目标为贮存于中性粒细胞和单核细胞嗜苯胺蓝颗粒内的抗原成分。有学者认为，ANCA是ANCA相关性血管炎的灵敏度和特异度指标[8]。有研究提出，对于WG，c-ANCA的灵敏度达81.0%，特异度达99.5%，具有较高的阳性预测值[10]。也有研究指出PR3和c-ANCA同时检测，可使特异度及阳性预测值达100%，但灵敏度降低到70%。总之，同时出现PR3和c-ANCA可高度提示WG[8]。有资料指出c-ANCA对局限型WG的灵敏度约为60%，对全身型WG的灵敏度为85%～95%，特异度可达95%。ANCA与WG活动性有关，活动期时ANCA阳性率为80%～100%，同时其效价变化可能与WG患者病情严重程度有关[11]。但ANCA阴性时，如果有明确的病理证据，结合临床可诊断为WG。国内外曾经报道过ANCA阴性的WG病例。Tinazzi等[12]于2007年报道了1例ANCA阴性WG患者，48岁，女性，因中上腹部疼痛等类似胰腺炎症状就诊。该患者仅表现为胰腺肉芽肿坏死性血管炎，其他内脏未受累，且ANCA呈阴性。刘惠龙等[13]于2010年报道了1例ANCA阴性的WG患者，18岁，男性，因双下肢淤血、瘀斑伴肌肉疼痛2月余，咯血7 d，排柏油样便4 d入院。有血尿、蛋白尿等肾脏损害等表现，肺组织活检为炎症浸润肉芽肿形成，但反复查ANCA阴性。

2.4肺部WG的CT表现 肺部WG的CT表现不一，以结节或空洞为主，临床最常见症状为咯血、咳嗽。经激素和免疫抑制剂治疗后病变吸收好转，甚至消失。但在此过程中，肺内其他部位易出现与原病灶相似的新病灶。因此，病变多发、散在、多种征象并存、易反复是WG肺部表现的特点。肺内多发结节和肿块表现为两肺多发大小不等类圆形结节或肿块影，以两肺中下野分布多见。部分患者结节和肿块内可见空洞，洞壁多较厚，内缘光滑或不规则，合并感染时空洞内可有液-气平面。结节或肿块周围可见“晕轮征”“供养血管征”。“晕轮征”常提示肺结节或肿块出血，CT表现为结节或肿块周围磨玻璃密度影。“供养血管征”CT表现为血管影进入结节或肿块内，说明病变以血管为中心生长。肺部WG表现为多样病变时，应与肺结核、肺霉菌病等区别，表现为单发结节或肿块时，需与周围性肺癌、炎性假瘤等鉴别[14]。因此，诊断肺部WG时应密切结合临床，并且要动态观察影像学变化，进行综合分析。

2.5WG治疗 目前的WG治疗方案以激素疗法和以环磷酰胺为主的免疫抑制剂为主，而生物制剂疗法仍处于研究阶段，且其疗效与免疫抑制疗法相比，未体现出太大优势[15]。Solanki等[16]报道了1例应用治疗性血浆置换联合免疫抑制剂治疗重症WG患者取得较好的效果。国内许多中医学者在WG的中药治疗中取得较多成果。刘雪和李国勤[17]认为芽肿性多血管炎属中医“血痹”范畴，从急性期及缓解期分期系统论治，最终可有效控制症状。而有学者[18]认为WG属于中医学“络病”范畴，治则为清络散血，同样取得了较好疗效。

WG是一种复杂多变的全身疾病，可侵犯多个器官，甚至出现很多罕见并发症，病理表现以坏死性肉芽肿和坏死性多血管炎为主要特征，但目前病因未明，影像学表现不典型，WG临床表现复杂多变易误诊，本例患者初诊即误诊为肺转移瘤，组织活检是早期诊断的决定性依据[19]。随着对其认识的加深以及免疫疗法的使用，WG患者的5年生存率已提高至75%以上[20]。临床医师应深入了解此病，结合临床表现、生化学、影像学、病理学作出谨慎的诊断，更要重视ANCA系列检测，以助WG的诊断及严重程度的区分。