邱 扬 余 洁△ 李丽晶 申彩霞 黄淑卿 赵星卫 黄力婧 徐莺韬

薄型子宫内膜(Thin endometrium，TE)是指子宫内膜低于能够获得妊娠的阈厚度[1]，该阈厚度是在卵泡成熟日或人绒毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)注射日，超声测量子宫内膜厚度<7 mm[2]。TE的功能层较薄，胚胎进入内膜后较靠近基底层，其内的活性氧对胚胎不利，容易导致胚胎着床失败，影响妊娠率。TE的病因与高龄、子宫内膜结核、多次宫腔操作史等有关，部分原因不明。TE在临床上首先针对病因治疗，如抗结核、宫腔镜下宫腔粘连分离手术等，后续使用如雌激素、阿司匹林等刺激子宫内膜生长、改善内膜血供，但临床疗效不甚满意，还面临药物不良作用大、患者依从性欠佳等问题。TE属中医学“月经过少”或“经闭”范畴，认为其发病与冲任损伤、脏腑功能失常及气血失和有关，脏腑功能失常以肾虚常见，调治多用补肾调肾之法。江门市五邑中医院常用八子调肾汤治疗肾虚型月经病，近年来因国家计划生育政策的调整，TE病患陡增，运用该方治疗TE的比例明显增加，本研究对其疗效进行观察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年12月—2020年12月在江门市五邑中医院妇科诊治的TE患者120例，随机分为3组，每组40例：A组[八子调肾汤联合戊酸雌二醇片(商品名：补佳乐)组]、B组(八子调肾汤组)、C组(补佳乐组)。A组1例使用非规定范围药物，1例未按要求服药退出研究，实际完成38例；B组1例中途自行停药退出，1例中途因疗效欠满意要求退出，实际完成38例；C组1例未复诊失访，1例因外出要求中止治疗，实际完成38例。A组平均年龄(30.16±4.42)岁；平均病程(27.14±7.32)个月；合并不孕症有生育需求者22例。B组平均年龄(30.58±4.27)岁；平均病程(28.05±6.53)个月；合并不孕症有生育需求者20例。C组平均年龄(30.66±4.81)岁；平均病程(28.76±6.88)个月；合并不孕症有生育需求者21例。3组患者年龄、病程、不孕症构成比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准①符合TE诊断标准者：在卵泡成熟日(卵泡直径≥18 mm)或 HCG 注射日，经超声测量子宫内膜厚度<7 mm。②参考《中医病证诊断疗效标准》[3]中医妇科肾虚证的辨证标准：主症：婚久不孕;月经量少，经色暗，经质稀。次症：腰膝酸软;腰部疼痛;头晕耳鸣;性欲减退;足跟疼痛;面色晦黯或有黯斑;发枯易脱。舌脉：舌淡,苔薄,脉沉或尺脉弱。具备至少1项主症，次症至少符合3项，结合舌脉即可诊断。③年龄20～38周岁女性患者。④月经周期规律者。⑤排卵功能正常者。⑥基础性激素水平正常者。⑦至少有一侧输卵管通畅者。⑧宫腔镜提示宫腔形态正常者。⑨自愿参与本研究并签署知情同意书者。

1.3 排除标准①子宫畸形等生殖道器质性病变者。②已知或可疑有恶性肿瘤或恶性肿瘤病史者；③合并结核、卵巢早衰、多囊卵巢综合征等疾病者；④有肝肾功能异常、血栓性疾病等雌激素治疗的禁忌证者；⑤合并心肺肝肾等器官严重功能不全者；⑥合并严重精神心理疾病，无法配合本研究者；⑦患者配偶存在明确男性不育因素者；⑧近3个月有使用激素治疗者；⑨过敏体质，已知或怀疑对研究药物有过敏者。

1.4 治疗方法

1.4.1 A组月经第5天开始口服八子调肾汤及补佳乐(拜耳医药保健有限公司广州分公司生产，国药准字 J20130009，规格：1 mg)。八子调肾汤组成：枸杞子15 g，菟丝子15 g，女贞子15 g，墨旱莲15 g，桑椹子15 g，黄精 15 g，沙苑子15 g，覆盆子10 g，车前子15 g，茺蔚子10 g，柴胡10 g，玄参10 g。加减：伴心悸、失眠、健忘者，加炒酸枣仁15 g，五味子6 g；伴纳差、腹胀者，加鸡内金10 g，陈皮6 g，砂仁(后下)3 g；伴小腹隐痛喜按者，加当归10 g，白芍15 g。每天1剂，1000 ml水煎煮至 300 ml，分早晚2次服用，连续服用 21 d。补佳乐用法剂量：2 mg/次，每天1次,连续服用21 d。月经第21天加服黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司生产，国药准字 H20041902，规格：50 mg)转化子宫内膜使月经来潮，100 mg/次，每天2次，连续服用5 d。

1.4.2 B组月经第5天开始口服八子调肾汤，方药组成、剂量、加减及煎服法同A组。本组不联用任何西药或外治法。

1.4.3 C组月经第5天开始口服补佳乐，用法、剂量及服用时间同A组；月经第21天加服黄体酮胶囊，用法、剂量及服用时间同A组。本组不联用任何中药、中成药或外治法。

1.5 观察指标①子宫内膜厚度。月经周期第10天开始每天或隔天行阴道或直肠超声检查，监测卵泡及内膜情况，在卵泡成熟日或HCG日，取子宫正中标准矢状切面，测量子宫前后肌层与内膜交界面的最大距离[4]，即双层子宫内膜厚度。记录各组治疗前、治疗第3周期后的子宫内膜厚度。②月经量。参照月经失血图(PBAC)评估月经量[5]。根据PBAC，每张卫生巾的血染程度分为，轻度：血染面积≤整个卫生巾面积的1/3；中度：血染面积占整个卫生巾面积的1/3～3/5；重度：血染面积基本为整个卫生巾，评分分别为l、5、20分。遗失的血块大小，<1元硬币为小血块,计1分，≥1元硬币为大血块，计5分。遗失血量无法用血块表示，则估计其为记录量的几分之几进行记录。将每张卫生巾的评分、数量及天数填于卫生巾记数及评分表中。受试者统一使用同一品牌卫生巾。将治疗前、治疗第3周期后的结果记录在中医症状分级量化表。③中医证候积分。将腰膝酸软、腰部疼痛、头晕耳鸣、性欲减退、足跟疼痛、面色晦暗或有暗斑、发枯易脱等症状，根据无、轻、中、重分别记录为0分、1分、2分、3分，舌脉具体描述不计分。将各组治疗前、治疗第3周期后的中医临床证候积分记录在中医症状分级量化表。④临床妊娠率。以不孕为主症的患者，排卵后2周或停经>35 d者，行尿妊娠试验或血清β-HCG检查，当尿妊娠试验或血清β-HCG阳性且B超提示宫内见妊娠囊，则确定为临床妊娠；若首次B超未见妊娠囊且后续复查一直未出现，考虑异位妊娠或生化妊娠者，不认定为临床妊娠。随访记录停药后半年内的临床妊娠情况，统计临床妊娠率。⑤治疗前至停药后半年内为临床观察期，临床观察结束后，计算治疗前后的中医证候(主症+次症)积分，参考尼莫地平法的计算公式：疗效指数=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。痊愈：治疗后疗效指数≥95%；显效：治疗后70%≤疗效指数<95%；有效：治疗后30%≤疗效指数<70%；无效：治疗后疗效指数<30%。

2 结果

2.1 子宫内膜厚度3组治疗前子宫内膜厚度组间差异无统计学意义(P>0.05)，各组治疗前后的子宫内膜厚度差异均有统计学意义(P<0.05)。3组治疗后的子宫内膜厚度组间差异有统计学意义(P<0.05)，其中A组与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)；B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者子宫内膜厚度比较 [例，M(P25，P75)]

2.2 月经量3组治疗前PBAC评分差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗前后PBAC评分差异均有统计学意义(P<0.05)；3组治疗后PBAC评分组间差异有统计学意义(P<0.05)，其中A组与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)，A组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)，B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组患者月经失血图评分比较 (例，

2.3 临床妊娠率A组、B组、C组临床妊娠率分别为59.1%(13/22)、20.0%(4/20)、19.0%(4/21)。3组中以不孕为主症的患者治疗后的临床妊娠率组间差异有统计学意义(P<0.05)。A组与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)；B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 中医证候积分3组治疗前的中医证候积分组间差异无统计学意义(P>0.05)；3组治疗前后的中医证候积分差异均有统计学意义(P<0.05)。3组治疗后中医证候积分组间差异有统计学意义(P<0.05)，其中A组与B组差异无统计学意义(P>0.05)；A组与C组差异有统计学意义(P<0.05)；B组与C组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组患者中医证候积分比较 [例，M(P25，P75)]

2.5 综合疗效评估3组的综合疗效比较差异具有统计学意义(P<0.05)。A组与B组比较差异有统计学意义(P<0.05)；A组与C组比较差异有统计学意义(P<0.05)；B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组患者综合疗效比较 (例，%)

3 讨论

“肾藏精”“肾主生殖”“经水出诸肾”，TE发病多以肾虚为基本病机，且常因病久不孕、情志不遂而兼肝郁；因肝郁气滞或人工流产损伤而合并瘀血内阻；因过度滋补而内生湿热。故中医治疗多以补肾为基础，兼以疏肝、活血、清利湿热。子宫内膜本质上属有形之“阴血”“阴精”，故补肾又以滋肾阴、养阴血为主要方向。八子调肾汤是以五子衍宗丸为基础加减化裁而来。方中枸杞子，《本草经集注》云其擅“补益精气，强盛阴道”，《本草纲目》曰其能“滋肾，润肺，明目”，为滋肝肾，养精血之良药；菟丝子，《药性论》言其“治男女虚冷，添精益髓，去腰疼膝冷，又主消渴热中”，能平补肾之阴阳，不燥不滞。此二“子”同为补肾之要药，共为本方之君药；女贞子、墨旱莲组成二至丸，与桑椹子、黄精、玄参共凑滋肾益阴养膜之功。《景岳全书》云：“善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”。方中在滋肾益阴之品中加入覆盆子、沙苑子这二味温肾固精之品，鼓舞阳气以升发阴精之源泉，寓“阳中求阴”之意。上七味同为臣药。《傅青主女科》云：“夫经水出诸肾，而肝为肾之子，肝郁则肾亦郁矣。肾郁而气必不宣……殊不知子母关切，子病而母必有顾复之情，肝郁而肾不无缱绻之谊，治法宜舒肝之郁，即开肾之郁也”。是故方中以柴胡舒肝之郁以开肾之郁，肾气得宣内膜方得滋养、经水方得调畅。茺蔚子为益母草之果实，擅活血调经，《本草纲目》云其“顺气活血，养肝益心，安魂定魄，调女人经脉，崩中带下，产后胎前诸病。久服令人有子”，本方以该品祛血中之瘀滞使冲任调畅。车前子功擅清利湿热，既可祛体内湿热之邪以免其阻扰冲任，又可除方中补养之品滋腻之弊。柴胡、茺蔚子、车前子三味寓补于通，同为佐药。诸药配伍，重在滋肾阴、养精血，且阴阳兼顾、阳中求阴，又疏肝活血、清利湿热以条畅气机、除留邪之弊，是故方名用“调肾”而非“补肾”“滋肾”是其意也。

研究提示，八子调肾汤在TE治疗上有较好的应用前景，尤其在与补佳乐联用时，能较单纯应用补佳乐进一步增加子宫内膜厚度与月经量、明显提升临床妊娠率、改善中医证候积分、提高治疗有效率。子宫内膜厚度与妊娠率直接相关，当子宫内膜厚度<7 mm 时，妊娠率显著下降，当子宫内膜厚度增加时，妊娠率随之上升[6-8]。补佳乐能提高血清雌激素的水平，上调子宫内膜雌激素受体的表达，提升子宫内膜对雌激素的反应[9]。八子调肾汤基于“肾主生殖”理论，以滋阴补肾为主要治法组方，现代研究表明，方中菟丝子、女贞子、覆盆子、车前子具有类雌激素样作用[10-14]，能与补佳乐形成协同作用,促进子宫内膜增殖，增加子宫内膜厚度；另外，沙苑子、玄参有抑制血小板聚集的作用；茺蔚子有降压调脂作用，均能改善子宫内膜血供，提升子宫内膜容受性[15-18]；柴胡具有抗抑郁抗焦虑作用，对于缓解患者不良情绪、改善患者心理状态有一定益处[19]。所以，八子调肾汤与补佳乐联合，能使治疗途径和靶点多样化，使患者从多方面获益、疗效得到进一步提高。

单纯应用八子调肾汤治疗TE亦能增加子宫内膜厚度及月经量，虽然其效力似乎略低于单纯应用补佳乐，但差异无统计学意义(P>0.05)。在临床妊娠率与综合疗效对比上，单纯应用八子调肾汤与单纯应用补佳乐临床妊娠率相近(P>0.05)，而在改善中医证候积分方面，前者优于后者且差异有统计学意义(P<0.05)，提示八子调肾汤之疗效并不逊色于补佳乐，且在缓解患者肾虚症状、改善患者整体状态方面有着补佳乐所不具备的优势。杨冬梅等[20]研究发现，中药联合任脉灸对薄型子宫内膜患者月经量、经期时间、妊娠率、受孕时间等指标的改善作用优于使用雌孕激素的对照组。宁坚娟等[21]研究发现，应用中药口服的患者虽然在子宫内膜厚度的提升方面不及使用雌激素的患者，但妊娠率却更高。这些证据及本研究结果说明，中医药是TE治疗的有效方法，相较于常规应用的雌激素，中医药有其独特优势，对于临床上存在雌激素使用禁忌、明显不良反应、有严重思想顾虑或疗效欠佳的患者，中医药可能成为使其获益的治疗选择。

本研究存在的不足在于，由于研究时长及经费所限，研究纳入的样本量较小，病例仅来源于一个医疗机构，且未能对妊娠患者流产率、活产率等远期妊娠结局进行随访统计，对研究结论的推广造成一定影响。高龄(≥35岁)TE尤其合并生育需求的患者是目前妇科领域较为关注的一类人群，但本研究纳入的病例平均年龄约30岁，其中≥35岁者仅26例(22.8%)，对高龄人群代表性不足，故八子调肾汤在高龄TE患者中的疗效尚有待招募更多目标人群开展进一步研究。由于技术条件的限制，本研究未能对子宫动脉搏动指数、子宫内膜血流阻力指数等进行彩超监测，故本方对子宫血供的影响尚缺乏客观数据支撑，有待后续研究跟进。