陈君洁 黄传兵 周 娜 王 泽 陶艳红

狼疮性肾炎(Lupus Nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)在发展过程中，出现明显肾脏损害临床表现的一种疾病。据研究表明，50%～70% SLE患者会有典型的肾累及表现。肾损害是判断SLE疾病活动度以及预后极为重要的考虑因素，同时也是造成SLE患者死亡的主要原因之一。

目前LN的治疗包括诱导缓解治疗和维持治疗，而治疗的最终目的即为控制病情、保护患者肾脏功能、防止肾脏的进一步病变及恶化，从而改善患者的生存质量，提高患者的生存率。现阶段的西医治疗措施多采用激素、免疫抑制剂、生物制剂等。这些用药在临床控制症状，延缓病情进展的同时，也会带来较多的不良作用，例如免疫力下降，感染几率上升。随着中医药的发展，中医药治疗LN成为一个新的治疗切入点。中医学认为，LN多以热毒炽盛、瘀血阻络为主要病机，热毒本易伤津耗气，再加上临床中患者多服用激素类药物，加重耗气伤阴之嫌，使之出现“气阴两虚”的证候表现，故采用益气养阴、健脾滋肾之剂，多以参芪地黄汤临证加减。多年来经临床实践证明参芪地黄汤对治疗气阴两虚型LN有关控制病情活动、减轻激素及免疫抑制剂的毒副作用等方面均有成效。为研究其有效性及安全性，现本研究采用系统评价的方法，对参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN相关文献进行评价，提取相关数据进行Meta分析，以期为临床治疗以及基础研究提供新的治疗思路。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机检索中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed 数据库及 Springer 电子期刊图书馆，中文检索①参芪地黄汤、②狼疮性肾炎、③把①和②用AND/OR连接。英文检索①Shenqi Dihuang、②Lupus ne-phritis、③把①和②用 AND 连接。鉴于英文相关文献较少，故此次纳入均为中文文献。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象符合LN诊断标准的患者；经临床医生确诊为LN的患者；经肾脏穿刺病理活检诊断为 LN的患者。

1.2.2 研究类型运用参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN的随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.3 干预措施治疗组采取参芪地黄汤加减单独或联合西药(如激素、免疫抑制剂、细胞毒类药物等)，对照组仅采用西药治疗。

1.3 排除标准①综述性文章及进展；②非随机对照试验；③回顾性文献;④数据指标不完整，缺乏相关结局指标。

1.4 结局指标以总体有效率、不良反应发生率、SLEDAI(Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index)评分、中医证候评分、血清肌酐(Serum Creatinine，Scr)、24 h 尿蛋白定量、血管内皮生长因子(VEGF)为结局指标。

1.5 资料的筛选、提取与分析

1.5.1 资料筛选与评价由2名研究者独立阅读文献后进行文献筛选，后进行资料的提取，并相互核对文献。筛选文献时先阅读题目和摘要，排除不符合纳入标准的文献后对筛余的文献通过进一步阅读全文以确定是否纳入。若2名研究者不能达成统一意见，则邀请第3人进行文献筛选并讨论，最大限度地减少因人为导致的误差。

1.5.2 资料提取最终选定可纳入研究的文献，提取的信息包括作者的姓名及发表年份、样本例数(治疗组及对照组)、干预措施、随访时间、指南标准以及结局指标。

1.5.3 资料分析采用RevMan 5.4.1进行Meta 分析时，统计变量为连续型变量使用均数差(Mean Difference，MD)及 95% 可信区间(Confidence interval，CI)作为效应指标，并根据所得的P值和I2值进行分析，若P≥0.10并且I2≤50%，则表示各研究数据之间同质性较高，选用固定效应模型进行分析。若P<0.10 且(或)I2> 50%，则表示各相同研究指标间存在异质性较大，则需寻找异质性来源，并进行敏感性分析(通过逐一剔除文献)，数据则选用随机效应模型进行分析。同时连续性变量资料如果单位和测量方法一样使用加权均数差(WMD)进行分析，如果单位和测量方法不一样则使用标准化均数差(SMD)，二分类变量资料使用OR(Odds ratio)及95%CI为效应指标。

2 结果

2.1 文献检索结果数据库共检索文献56篇，后根据阅读文献摘要剔除综述性论述及进展、非随机对照试验以及重复文献，剩余15篇。在剩余的15篇中逐一阅读，全文筛选排除回顾性文献2篇及数据指标不完整文献4篇，最终纳入研究文献9篇。符合纳入排除标准的随机对照试验进行Meta分析。见图1。

图1 文献筛选流程以及结果

2.2 文献一般概况纳入文献共9篇[1-9]，均按照排除及纳入标准进行筛选，9篇文献均为2组比较，即分为试验组与对照组，共纳入682例气阴两虚型LN患者，其中治疗组纳入341例，对照组纳入341例。随访时间为2～6个月。见图2。

图2 纳入研究文献的基本特征

2.3 纳入文献质量研究纳入的9篇文献中，均采用随机方法进行分组，2篇文献[1，6]采用随机数字表法进行随机分配，1篇[9]采用随机信封分组法，其余文献均未提及采用具体的随机方法。1篇[5]采用双盲研究，分组及药物投放种类对患者及诊治医生保密。其余均缺乏对试验的盲法及隐藏方法研究论述。文献质量评价见图3、图4。

图3 纳入文献的风险偏倚图

图4 纳入文献的风险偏倚总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率共有7篇文献[1-3，5，7-9]统计了试验组与对照组有效率情况，共纳入510例患者。Meta分析结果显示7篇文献中关于治疗总有效率的数据异质性较低(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效应模型来分析数据。分析结果为[OR=6.06，95%CI(3.43，10.69)，P<0.00001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比有效率更高。见图5。

2.4.2 不良反应发生率共有6篇文献[2-4，6，8-9]统计了试验组与对照组患者所发生的不良反应情况，共纳入466例LN患者。Meta分析结果显示6篇文献中关于不良反应发生的数据异质性小(P=0.72，I2=0)，故采用固定效应模型来分析数据。分析结果为[OR=0.29，95%CI(0.18，0.47)，P<0.00001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比对患者的不良反应更少，更安全。见图6。

图6 治疗组与对照组不良反应发生率的Meta分析

2.4.3 SLEDAI评分共有5篇文献[1-4，7]统计了SLEDAI评分的情况研究，共纳入374例LN患者，Meta分析结果显示所纳入的5篇文献中关于SLEDAI评分的数据异质性较大(P<0.00001，I2=88%)，故采用随机效应模型来分析数据。分析结果为[MD=-3.26，95%CI(-4.00，-2.51)，P<0.00001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比降低患者的SLEDAI评分效果更为显著。由于异质性较大，寻找异质性来源，故通过逐篇剔除文献进行敏感性分析，结果为黄晓青[3]、罗运花[7]研究被剔除，I2降为0%，P<0.00001。仔细阅读文献考虑到干预措施不完全相同，参照国际指南不同，2组纳入数据数量不一等均可成为异质性的来源。去除2项研究后的Meta分析结果为合并MD值-3.19，95%CI为[-3.54，-2.84]，Z=17.82(P<0.00001)，与原Meta分析结果的意义一致，差异有统计学意义。见图7。

图7 治疗组与对照组SLEDAI评分的Meta分析

2.4.4 中医证候积分仅有2篇文献[2，7]统计了中医证候积分的情况研究，Meta分析结果显示2篇文献中关于中医证候积分的数据异质性较小(P=0.63，I2=0%)，故分析数据则采用固定效应模型。分析结果为[MD=-2.23，95%CI(-2.78，-1.68)，P<0.00001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比对于降低患者的中医证候积分效果更为显著。见图8。

图8 治疗组与对照组中医证候积分的Meta分析

2.4.5 血肌酐8篇文献[1-6，8，9]统计了血肌酐的情况研究，Meta分析结果表明纳入的8篇文献中关于血肌酐的数据异质性比较大(P=0.0001，I2=76%)，则使用随机效应模型来分析有关血肌酐数据。分析结果为[MD=-8.67，95%CI(-13.09，-4.25)，P=0.0001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比对于降低患者的血肌酐效果更为显著。由于异质性较大，寻找异质性来源，故通过逐篇剔除文献进行敏感性分析，结果为黄晓青[3]、党智杰[5]研究被剔除，I2降为19%，P<0.00001。仔细阅读文献，发现黄晓青[3]所纳入的试验研究对于降低血肌酐无临床意义，或许为异质性来源，党智杰[5]纳入的文献考虑到干预措施不完全相同，参照国际指南不同，2组纳入数据数量不一等均可成为异质性的来源。去除2项研究后的Meta分析结果为合并MD值-7.54，95%CI为[-9.72，-5.34]，(P<0.00001)，与原Meta分析结果的意义一致，差异有统计学意义。见图9。

图9 治疗组与对照组血肌酐的Meta分析

2.4.6 24 h尿蛋白定量共有6篇文献[1-3，5，8，9]统计了24 h尿蛋白定量的情况，共纳入428例狼疮肾炎患者，Meta分析结果显示6篇文献中关于24 h尿蛋白定量的数据异质性较大(P<0.00001，I2=96%)，则选取随机效应模型来分析数据。分析结果为[MD=-0.70，95%CI(-1.06，-0.35)，P=0.0001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比对于降低患者的24 h尿蛋白定量效果更为显著。由于异质性较大，寻找异质性来源，故通过逐篇剔除文献从而进行敏感性分析，分析结果显示，无论剔除哪一文献，并不能引起大的I2值波动，异质性仍大，仔细阅读文献考虑到干预措施不完全相同，参照国际指南不同，2组纳入数据数量不一等均可成为异质性的来源。见图10。

图10 治疗组与对照组24 h尿蛋白定量的Meta分析

2.4.7 VEGF共有5篇文献[1，3-6]统计了VEGF的情况，共纳入382例LN患者，Meta分析结果显示5篇文献中关于VEGF的数据异质性较小(P=1.00，I2=0%)，则选取固定效应模型来分析数据。分析结果为[MD=-30.25，95%CI(-33.66，-26.85)，P<0.0001]，P<0.05，差异具有统计学意义，说明参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN与常规的西药治疗方案相比对于降低患者的VEGF效果更为显著。见图11。

图11 治疗组与对照组VEGF的Meta分析

2.4.8 有效率及不良反应发生率偏倚结果在纳入研究的9篇文献中，共有7篇文献[1-3，5，7-9]统计了试验组与对照组有效率情况，共有6篇文献[2-4，6，8-9]记录了试验组与对照组人员在随访时间内发生的不良反应发生情况，因纳入研究文献较少，故不做偏倚分析。

3 讨论

3.1 治疗现状LN是系统性红斑狼疮患者最严重的并发症之一，LN这一疾病大大增加了终末期肾病的发生和死亡的风险。有研究表明50%～70% SLE患者会有典型的肾累及的临床表现，几乎所有的患者肾活检显示肾脏受累[10]。LN具体的临床表现为尿指标异常并出现水肿、高血压病、肌酐和尿素氮数值增高等临床症状，其中以蛋白尿为最主要的临床表现。免疫复合物沉积和原位免疫复合物形成是造成LN发病的主要机制，同时补体的异常激活、T细胞介导的异常免疫反应与自身抗体的直接作用也可作为发病因素造成LN的发生[11]。而对于LN的治疗依托于不同的病理分型采用不同的治疗方案。国际权威治疗指南(KDIGO)对LN的治疗又有了新的补充，首先建议所有类型且无明显适用禁忌的LN患者均可加用羟氯喹，III型、IV型及III/IV+V型LN的诱导治疗可选用3个月的激素与环磷酰胺或吗替麦考酚酯，而维持治疗可选择小剂量的泼尼松联合吗替麦考酚酯，如若不能耐受、无法获得可改硫唑嘌呤。Ⅴ型LN肾病综合征：激素+任意之一(吗替麦考酚酯、环磷酰胺、美罗华、硫唑嘌呤)，主要以减轻蛋白尿为主[12]。

近些年来，对于LN的治疗有了很大进展，有更多的新型免疫抑制的治疗方案可供选择，以多靶点治疗方案最为显著，包括激素、他克莫司(Tacrolimus，TAC)、吗替麦考酚酯、环磷酰胺的联合应用等[13]。生物制剂如利妥昔单抗(Rituximab，RTX)等目前热度较高，血浆置换、自体干细胞移植等亦有应用，但生物制剂毕竟是一种新疗法且费用昂贵，其在治疗SLE以及其他风湿性疾病中应用的时间还有限，其确切的疗效及可能产生的不良反应也需要在不断地临床实践中得到证实。

在LN的治疗上，如何改善患者病情，提高患者生活质量，减少并发症和不良反应，已经成为时代的热题。研究发现中医药治疗LN相对于单纯西药治疗方案能够有效控制患者病情，并降低西医激素治疗的毒副作用，提高患者的生活质量，进而有效地控制病情。从长远看，中医药治疗在缓解症状、控制病情、减轻激素及免疫抑制剂的毒副作用等方面有自身的独特优势。大量临床研究发现，及早进行中医干预，以中医药治疗为切入点，可显著提高临床疗效、延长患者生存时间、改善生活质量。LN在中医学中无明确对应的病名，依照其出现的症状和体征将其归属于“蝴蝶斑”“红蝴蝶疮”“阴阳毒”等范畴，其病因主要为感受外邪、素体正气不足与瘀滞闭阻等，首先机体感受外邪，毒邪久恋，合邪成痰，痰壅浊聚，血脉壅塞，加之先天体虚，毒邪乘机耗伤正气，内外俱虚，痰浊瘀血阻滞脉内继而痰瘀虚毒互结，进而损害机体各个系统。久病耗伤，脾气不足，生化无源，肾水匮乏，阴精亏虚，日久互为因果，故见气阴两虚之证候。参芪地黄汤此方首次记载于《杂病源流犀烛》，依托于六味地黄丸加人参、黄芪去泽泻而成此方。方中熟地黄，味甘纯阴，长于滋补肾阴、填精益髓；山萸肉酸温入肝，乙癸同源，养肝血以滋肾精，并能涩精；山药甘平，气阴双补，肺脾肾同补，三药相配，共滋肝、脾、肾之阴；阴虚无以制阳，虚火上亢，牡丹皮性苦微寒，清泄相火，并制山萸肉之温涩，茯苓淡渗利湿，助脾健运，助山药充养后天之本。参芪补气、地黄滋阴。全方8味药，补中有泄，泄中寓补，共奏益气养阴、补肾填精之功，依据临证加减用药，效用显著。

3.2 文献总结本次Meta分析研究结果肯定了中医药在治疗LN上的疗效。较使用常规的西药治疗方案在降低SLEDAI、降低中医证候积分、提高总有效率、降低不良反应、Cr、24 h尿蛋白及VEGF更为显著。但本次研究也具有一定的局限性：①本研究纳入的研究文献质量偏低。在研究设计方面，虽研究者们均使用了随机分配方法，仅1篇采用双盲研究，分组及药物投放种类对患者及诊治医生保密。其余均缺乏对试验的盲法及隐藏方法研究论述。而在指南标准上，个别研究者未说明采用具体的诊断标准或指南，缺乏公认的临床疗效评价依据。②纳入研究的评价指标不统一，纳入文献的观察指标不统一。作为中医药治疗LN，仅有2篇文献统计了中医证候积分的研究情况，并且观察指标、评分依据也存在不同，建议未来的类似研究中应在中医证候评价标准方面进一步细化与标准化。③LN以肾损害为主要表现，但现阶段大部分文献对肾损害的表现仅聚焦在24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮的数值变化上，建议可以在随访期间首尾加上更细化、更敏感且针对的肾脏病变指标，如肾脏指数、肾图15 min残留量、以及尿微量蛋白等指标，从而使中医药治疗LN，影响肾脏情况更直观且更具针对性。④本次 Meta 分析纳入研究中未涉及研究对象的病理分型，西医的肾脏病理分型与中医的证候之间是否有联系，可以是未来研究中医药治疗 LN 的一个方向。因此，未来仍需要进行大样本量、高质量、指南统一、多方面的RCT研究，进一步了解参芪地黄汤治疗气阴两虚型LN的临床疗效和安全性。